Ученые показали, как именно мутации в двух разных генах координируют развитие злокачественных опухолей легких, согласно новому отчету в журнале открытого доступа eLife.
Исследование, проведенное на новых генно-инженерных мышах, рассматривало характеристики опухолей легких с момента, когда они незаметно малы, до того, когда они стали больше и потенциально смертельно опасными. Результаты проливают новый свет на механизмы прогрессирования опухоли и помогут исследователям, которые в настоящее время разрабатывают лекарства от опухолей легких.
Существует много типов рака легких: немелкоклеточный рак легких (NSCLC) является основной причиной смерти от рака во всем мире, а аденокарцинома легких является наиболее распространенным подтипом NSCLC. Около 75% аденокарцином легкого имеют мутации, которые влияют на два важных механизма контроля роста клеток - путь киназы MAP и путь киназы PI3'. Каждый путь сам по себе недостаточен для того, чтобы вызвать рак легких; им нужно координировать, чтобы развить болезнь.
«Мы знали, что мутации в пути киназы MAP способствуют росту доброкачественных опухолей легких, но что мутации PI3'-киназы сами по себе не запускают формирование опухолей в тех же клетках», - объясняет ведущий автор Эд ван Веен, бывший постдокторский сотрудник в Онкологическом институте Huntsman (HCI) в Университете Юты (U of U), Солт-Лейк-Сити, США. «Вместо этого пути сотрудничают, чтобы стимулировать рост злокачественных опухолей, но мы не знали, какие молекулярные изменения произошли в результате этого сотрудничества и как клетки легких теряют свои характеристики по мере развития рака».
Команда исследовала мышей с мутациями, которые были активны только в клетках легких, называемых пневмоцитами типа 2. Они проанализировали влияние этих мутаций на гены и белковые молекулы в отдельных клетках на разных стадиях развития опухоли. Когда они посмотрели на экспрессию генов опухолей, вызванных MAP и PI3'-киназой, они обнаружили, что опухолевые клетки имели пониженные уровни генов, которые являются отличительными признаками пневмоцитов типа 2, что позволяет предположить, что эти легочные клетки утратили свою идентичность.
Затем команда изучила, какие молекулы ответственны за координацию путей MAP и PI3'-киназы. Флуоресцентная маркировка молекул, о которых уже известно, что они участвуют в специализации клеток легких, показала некоторые удивительные результаты - эти молекулы не сыграли роли в потере идентичности клеток легких, которая способствует прогрессированию опухоли. Скорее, молекула называется PGC1?.
Для расследования, если PGC1? непосредственно контролируя потерю идентичности пневмоцитов типа 2 во время развития опухоли легкого, команда исследовала мышей с молчаливой версией молекулы, наряду с мутациями в пути киназы MAP. Нашли что глушитель PGC1? заставляет клетки легких терять свои специализированные характеристики, взаимодействуя с двумя другими молекулами, которые необходимы для этой специализации.
«В совокупности наши результаты проливают свет на механизмы, посредством которых пути, участвующие в развитии опухоли легких, также взаимодействуют, чтобы влиять на специализацию опухолевых клеток», - объясняет старший автор Мартин МакМахон, старший директор доклинического перевода в HCI и профессор дерматологии в U U, Солт-Лейк-Сити. «Поскольку и MAP-киназа, и пути PI3'-киназы являются мишенями для разработки лекарств, это исследование может повлиять на применение лекарств, которые в настоящее время находятся в клинических испытаниях, интерпретацию результатов испытаний и процесс открытия новых лекарств от рака легких».
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190827102726.htm