За короткое время клетки, поврежденные химиотерапией, могут почти полностью восстановить свою наиболее важную часть ДНК.
Команда исследователей во главе с лауреатом Нобелевской премии Азизом Санкаром обнаружила, что ДНК, поврежденная широко используемым химиотерапевтическим препаратом цисплатином, восстанавливается в течение двух циркадных циклов или двух дней. Результаты могут дать информацию о разработке хронохимиотерапии - стратегии, нацеленной на применение химиотерапевтических препаратов в моменты времени, которые максимизируют повреждение опухоли при минимизации побочных эффектов.
Цисплатин является передовым препаратом для лечения многих видов рака, но он часто сопровождается серьезными побочными эффектами, включая повреждение почек, печени и периферических нервов. Поскольку цисплатин убивает раковые или иные клетки, повреждая их ДНК, Санкар и его команда попытались выяснить механизм репарации ДНК в здоровых клетках, который мог бы выявить, когда лучше всего вводить цисплатин. В нормальных клетках циркадные часы управляют ритмом восстановления ДНК, но в опухолях это не так.
«Большинство раковых образований не имеют функциональных часов», - сказал Санкар, профессор биохимии и биофизики в Медицинском университете Университета Северной Каролины.
В более раннем исследовании команда Санкара впервые представила репарацию ДНК в геноме животных (в данном случае мышей), обнаружив два механизма циркадно-контролируемой репарации ДНК.
Они обнаружили, что для некоторых генов транскрипция, во время которой поврежденная ДНК распознается и исправляется, была ритмичной и контролировалась циркадными ритмами. Модель транскрипции была специфична для каждого гена, с пиковым восстановлением в разное время дня. Для оставшейся ДНК, которая не была транскрибирована, восстановление было менее эффективным, но также контролировалось часами, при этом максимальное восстановление происходило между 4 часами дня и 6 часов вечера.
Ученые исследовали ДНК через два часа после введения цисплатина, но в своей новой работе команда Санкара хотела изучить восстановление ДНК после введения цисплатина в более клинически значимом масштабе времени.
«Пациентам вводят цисплатин внутривенно с недельными, 10-дневными или двухнедельными интервалами. Таким образом, вы вводите одну дозу, а затем даете пациенту выздороветь в течение недели, а затем вводится вторая доза. И поэтому мы хотели узнать, что происходит в течение этих длительных периодов», - говорит Санкар.
Команда использовала методику, разработанную в лаборатории, известную как XR-seq, для захвата и секвенирования фрагментов поврежденной ДНК у мышей, которым вводили цисплатин.
Они обнаружили, что ДНК транскрибируемых генов была почти полностью восстановлена в двух циркадных циклах. Восстановление этих генов составляло большую часть восстановления в течение первых 48 часов, но после этого восстановление нетранскрибированной ДНК стало доминирующим и продолжалось в течение нескольких недель.
По словам Санкара, оставшееся повреждение нетранскрибированной ДНК не является вредным для нормальных клеток, которые не размножаются. Но для раковых клеток, которые неконтролируемо делятся, это повреждение может привести к гибели клеток.
Новая информация о графике репарации ДНК поможет в разработке хронохимиотерапии, но прежде чем эта информация будет рассмотрена в клинике, необходимы дальнейшие эксперименты.
Сейчас ученые работают с онкологами, оценивая новые схемы лечения цисплатином у мышей, имплантированных опухолями человека, чтобы найти лечение, которое снижает токсичность в нормальных тканях при сильном поражении раком.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/07/190701144451.htm
