Ученые из Пармского и Бристольского университетов использовали молекулярное моделирование, чтобы понять, почему у некоторых пациентов возникает резистентность к осимертинибу – противоопухолевому препарату, который используется для лечения рака легкого.
Осимертиниб связывается с белком, рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), который сверхэкспрессируется во многих опухолях. EGFR вовлечен в путь, который сигнализирует о пролиферации клеток, и поэтому является мишенью для лекарственных препаратов. Блокирование действия EGFR может отключить этот путь, поэтому это хороший способ лечения болезни.
Осимертиниб – эффективный противораковый препарат, который ингибирует EGFR. Он используется для лечения немелкоклеточного рака легкого в тех случаях, когда раковые клетки имеют определенную мутантную форму EGFR (T790M).
Это так называемый ингибитор третьего поколения. Он был одобрен для лечения рака в 2017 году. Хотя пациенты хорошо реагируют на осимертиниб, у большинства из них возникает резистентность к лекарству в течение одного года лечения, т.е. лечение становится неэффективным. Резистентность возникает из-за того, что белок EGFR мутирует и осимертиниб связывается с ним менее «плотно».
Одна из таких мутаций (L718Q) была недавно обнаружена у пациентов Университетской больницы Парма. В ней изменяется одна аминокислота. В отличие от других резистентных к лекарственным средствам белкам-мутантам, не ясно, как это изменение препятствует эффективному связыванию препарата с EGFR. Но эта информация необходима для разработки новых лекарств, которые способны преодолеть резистентность.
Текущее исследование показало, насколько тонкие изменения в лекарственной мишени могут вызвать резистентность к медицинскому препарату.
Используя передовые методы молекулярного моделирования, ученые продемонстрировали, что структура мутантного белка изменяется таким образом, что останавливает реакцию лекарственного средства и связывание с ним.
«Наше исследование показывает, что молекулярное моделирование может выявить механизмы лекарственной резистентности, которые сложно заметить, - отметили ученые. – В своей работе мы использовали комбинированные методы квантовой механики и молекулярной механики, которые позволяют нам изучать химические реакции в белках. Это имеет решающее значение для исследования ковалентных ингибиторов, которые реагируют со своими биологическими мишенями и находятся в центре растущего интереса к фармацевтической промышленности».
Ученые надеются, что их открытие поможет разработать новые лекарства, нацеленные на «мутанты» EGFR, для лечения рака легкого.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/02/180212121223.htm