Исследовательская группа Массачусетской общей больницы (MGH) использовала инструменты для редактирования эпигенов, чтобы исследовать, как генетическая аномалия, которая приводит к саркоме Юинга - второму наиболее распространенному раку кости у детей и молодых людей - развязывает рост опухоли. В своей работе в журнале Genes & Development исследователи показывают, что блокирование слитого белка EWS-FLI1 от связывания и активации специфических мест «энхансера» в геноме предотвращает экспрессию генов, способствующих росту опухоли.
«Мы ранее показали, что связывание микросателлитных повторов EWS-FLI1 с GGAA в геноме превращает эти места в активные энхансеры», - говорит Мигель Ривера, доктор Департамент патологии и Центр исследований рака, старший научный сотрудник отчета. «Теперь мы использовали новые инструменты для редактирования эпигенов, чтобы отключить отдельные микроспутники и продемонстрировать, что у них есть важные функции в контроле над экспрессией соседних генов, которые имеют решающее значение для роста опухоли».
Саркома Юинга вызвана генетическим изменением, известным как хромосомная транслокация, в которой ген EWS хромосомы 22 слит с геном FLI1 хромосомы 11, приводя к образованию слитого белка EWS-FLI1. Исследование рака в 2014 году под руководством Ривера и Брэдли Бернстайна, доктора медицинских наук, также из патологии MGH и Центра исследований рака, показало, что EWS-FLI1 обладает двумя свойствами, которые могут привести к росту опухоли: конверсия микросателлитных повторов - повторяющиеся элементы ДНК, обычно встречающиеся в геноме, в активные энхансеры, которые стимулируют экспрессию других генов и подавляют другие факторы, которые регулируют транскрипцию гена. По сути, EWS-FLI1 обе шаги на газе и снимает тормоза с ростом опухоли.
Настоящее исследование предназначалось для непосредственной проверки связей между активацией микросателлита EWS-FLI1, экспрессией связанных с раком генов и ростом опухоли. Исследователи сосредоточили внимание на микросателлитах GGAA-повторах нуклеотидов гуанин и аденин, которые обычно неактивны, но в саркоме Юинга связаны и активируются EWS-FLI1.
Исследователи использовали новую систему на основе CRISPR для приведения репрессорного модуля к сайтам, прилегающим к микросателлитам GGAA в клетках саркомы Юинга, что заметно уменьшало экспрессию соседних генов, которые, как полагают, стимулировали рост опухоли. Напротив, подавление повторов GGAA в раковых клетках, которые не экспрессировали слитый белок, не влияло на экспрессию генов. Наконец, подавление специфического повторения, который, как известно, регулирует экспрессию SOX2, транскрипционный фактор, который действует как онкоген, привел к значительному уменьшению размеров опухолей саркомы Юинга у мышей.
«Поиск регуляторных регионов, таких как энхансеры в геноме, которые специально используются в опухолях, но не в нормальных клетках, может указывать на новые терапевтические возможности», - говорит Ривера, доцент кафедры патологии Гарвардской медицинской школы. «Сейчас мы работаем над выявлением других специфичных для опухолей энхансеров, которые важны для роста опухоли в саркоме Юинга и других типах рака».
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-08-team-mechanisms-action-key-genetic.html
