Согласно данным исследований в сотнях клеточных линий человека, общие точки мутации или горячие точки в генах-супрессоре опухолей TP53, наиболее часто мутированном геном в раке, по-видимому, не имеют особого значения в процессе болезни.
Как сказал д-р Уильям К. Хан в заявлении: «Мы обнаружили, что мутации TP53 больше не являются онкогенными, чем многие другие мутации. Тенденция возникновения мутаций в горячих точках скорее связана с процессами, посредством которых происходят мутации».
Поскольку опухоли секвенированы как часть клинической помощи, часто обнаруживаются неизученные мутации, а это означает, что нельзя определить значимость мутации. Это исследование теперь определяет активность всех возможных мутаций р53, позволяя каждому увидеть последствия специфической мутации р53 .
Доктор Хан и его коллеги, чьи результаты появились в Интернете 17 сентября в Nature Genetics, создали библиотеку из 8258 вариантов TP53, охватывающую все мутации, которые могут возникнуть в гене.
Исследователи говорят, что мутантный р53-белок часто экспрессируется в раковых опухолях, а специфические аллельные варианты проявляют доминантно-негативные или усиленные функции в экспериментальных моделях.
Чтобы дополнительно исследовать, группа опросила экраны с потерей функциональности, проведенные в сотнях клеточных линий рака человека, и провела скрининг мутагенеза сатурации TP53 в изогенной паре диких и нуклеотидных линий TP53. Они обнаружили, что потеря функции или доминантно-отрицательное ингибирование функции р53 дикого типа надежно повышает клеточную пригодность.
Затем они использовали базу данных мутационных подписей для разработки статистической модели, которая описывает мутационный спектр TP53 как функцию базовой вероятности приобретения каждой мутации и преимущества пригодности, обусловленной затуханием активности p53.
Д-р Хан сказал в заявлении: «Некоторые канцерогены имеют тенденцию ориентироваться на определенные последовательности ДНК - в частности, те последовательности, которые легче мутируются. Массив мутаций, который мы видим в TP53, отражает природу канцерогенов, которым подвергаются клетки».
Хотя другие незаслуженные действия могут быть задействованы, исследователи заключают, что наблюдаемый спектр мутаций TP53 «вероятно, возникает из-за выбора потерю функции и доминантно-отрицательных аллелей, которые генерируются конкретными мутационными процессами».
«Понимание роли определенных мутаций в генах, связанных с раком, будет приобретать все большее значение, поскольку секвенирование генов играет большую роль в лечении рака. Наша работа является важным шагом на пути к этой цели».
Доктор Пьер Эно из Университета Гренобльских Альп, в Гренобле, Франция, профессор биологии рака: «Первые мутации TP53, связанные с раком, были идентифицированы ровно 30 лет назад. Особое распределение было обусловлено сочетанием двух процессов: мутагенеза (некоторые основания в ДНК ТР53 чаще мутировали, чем другие) и селекции (некоторые мутации генерировали белки с более сильными «онкогенными» свойствами, чем другие)».
«Таким образом, мутант «горячей точки» объединил бы две характеристики: часто встречающуюся мутацию, вызывающую функционально неприятный фенотип белка мутанта р53. Однако до сих пор, наше понимание того, как эти два свойства объединяются, чтобы «объяснить» конкретную частоту мутаций в каждой позиции, было в лучшем случае фрагментарным».
В нынешней работе он добавил, что «делает большой шаг вперед в интеграции этих двух свойств в комбинированную модель, которая почти полностью прогнозирует распределение мутаций TP53, наблюдаемых при большинстве видов рака».
Источник: https://www.medscape.com/viewarticle/902829
