Азот является основным строительным блоком всех белков организма, РНК и ДНК, поэтому злокачественные опухоли стремятся «заполучить» этот элемент. Исследователи из Института наук Вейцмана и Национального института рака выяснили, что во многих раковых заболеваниях метаболизм азота меняется, вызывая изменения в жидкостях организма и способствуя появлению новых мутаций в раковых тканях. Результаты их работы, были опубликованы в журнале «Cell».
Когда организм использует азот, он генерирует из остатков азотистые отходы (мочевину) в цепочке биохимических реакций, происходящих в печени – этот процесс известен под названием цикл мочевины или орнитиновый цикл. Благодаря этому циклу мочевина попадает в кровоток, а затем выводится из организма в моче. Предыдущие исследования показали, что один из ферментов цикла мочевины инактивируется во многих раковых опухолях, повышая доступность азота для синтеза органического вещества, пиримидина. Пиримидин, в свою очередь, поддерживает синтез РНК, ДНК и рост раковых клеток.
В новом исследовании, ученые идентифицировали ряд изменений в дополнительных ферментах орнитинового цикла, которые повышали доступность азотистых соединений для синтеза пиримидина. Эти изменения приводят к повышению уровней пиримидина и способствуют мутации рака.
Когда исследователи внесли изменения в экспрессию ферментов цикла мочевины в раковых опухолях мышей, эти мыши, в отличие от контрольной группы, имели более низкие уровни мочевины в крови, а также определяемые уровни пиримидина в моче. Затем исследователи проанализировали медицинские записи 100 пациентов с раком, проходивших лечение в Медицинском центре Тель-Авива Сураски, чтобы проверить их уровень мочевины.
«Мы обнаружили, что в день поступления в больницу пациенты имели сниженные уровни мочевины в крови, по сравнению с задокументированными уровнями мочевины в крови здоровых пациентов» - отметили ученые.
Эти данные свидетельствуют о том, что дисрегуляция цикла мочевины в печени и в опухолях может привести к образованию маркеров, которые будут способствовать раннему выявлению рака. Для диагностики злокачественных новообразований в будущем могут использоваться измерения уровня мочевины в крови и пиримидина в моче.
Кроме того, после изучения большого количества геномных данных о раке, ученые выяснили, что дисрегуляция цикла мочевины встречается во многих типах рака и сопровождается определенными мутациями, вызванными усилением синтеза пиримидина.
Эти мутации делают рак более агрессивным, снижая выживаемость пациентов, но они также генерируют фрагменты белка, которые делают опухоли более чувствительными к атакам иммунной системы. Больные с такими заболеваниями лучше отвечают на иммунотерапию. Анализ данных о пациентах с меланомой показал, что больные с дисрегуляцией ферментов цикла мочевины лучше реагируют на иммунотерапевтические препараты, по сравнению с пациентами без дисрегуляции цикла.
Если эти результаты подтвердятся в более крупных исследованиях на животных и людях, с их помощью можно будет разработать тест, оценивающий преимущества лечения иммунотерпевтическими препаратами конкретных людей.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-08-disrupted-nitrogen-metabolism-cancer.html
