Комбинация блокады контрольной точки перед операцией (неоадъювантная терапия) вызывала высокую частоту ответа среди пациентов с меланомой III степени высокого риска, почти половина из которых не имела признаков болезни при операции, но высокая частота побочных эффектов заставляла процесс закрываться рано.
Исследование фазы II было проведено учеными в Университете Техаса. Результаты, первого рандомизированного неоадъювантного клинического исследования иммунной блокады контрольных точек для пациентов с меланомой, сообщаются в Nature Medicine.
Пациенты получали либо ингибитор николумаба PD-1, либо комбинацию ниволумаба и ингибитора контрольной точки CTLA-4 ipilimumab. Каждый препарат блокирует отдельный выключатель на Т-клетках, освобождая иммунную систему для борьбы с раком. Все пациенты получали ниволумаб после операции.
У 8 из 11 (73%) пациентов опухоли уменьшались, у 5 (45%) не было доказательств заболевания при хирургическом вмешательстве (патологический полный ответ), а у 73% были побочные эффекты 3-го класса, что приводило к задержкам дозы в 64 процентов и задержки операции для некоторых. Не было побочных эффектов 4-го сорта.
В группе nivolumab у 3 из 12 (25 процентов) опухоли уменьшались и имели патологический полный ответ, только 8 процентов имели побочные эффекты 3 степени. Два пациента прогрессировали до стадии 4 метастатического заболевания, прежде чем они смогли добраться до операции.
«В этом испытании лечение одноагентным анти-PD-1 было связано со скромными показателями ответа, и мы были обеспокоены тем, что два пациента прогрессировали и не могли перейти к операции. Лечение комбинированной блокадой контрольных точек было намного более эффективным, но за счет значительной токсичности. Из этого исследования ясно, что нам необходимо еще больше оптимизировать этот подход к лечению».
Все те, кто достиг патологического полного ответа в любой группе, остаются без свидетельств рецидива заболевания. Общая выживаемость составляла 100 процентов через 24 месяца в комбинации и 75 процентов в группе nivolumab.
«Преимущество неоадъювантного подхода в этой ситуации заключается в том, что он позволяет проводить интервальную оценку опухолевых клеток после терапии, чтобы определить степень, в которой эти опухолевые клетки реагируют на терапию в реальном времени, и предсказать, какие пациенты могут испытывать длительные ответы, а также предоставляет нам тканевые ресурсы, чтобы определить, почему опухоли могут не реагировать на терапию и, таким образом, адаптировать терапию в будущем, поскольку мы больше узнаем о сопротивлении», - сказал со-старший автор исследования Майкл Тецлафф, доктор медицинских наук, доцент кафедры патологии и трансляционной и молекулярной патологии.
Блокада контрольных точек была эффективной против метастатической меланомы и снижения риска рецидива после операции для лечения высокого риска стадии 3. Тем не менее, в доклинических моделях имеются данные о том, что лечение до операции может быть выше, чем предоставление этих агентов в адъювантной обстановке (после операции).
Благодаря результатам этого исследования команда ученых повторно разработала исследование для изучения безопасности и эффективности nivolumab plus relatlimab, ингибитора иммунной контрольной точки LAG3, сочетание, которое может быть более эффективным, чем ниволумаб в одиночку с лучшим побочным эффектом, чем лечение комбинированной блокадой CTLA-4 и PD-1.
Определение биомаркеров реакции и сопротивления
Эта предварительная хирургическая платформа обеспечивает идеальную среду для изучения биомаркеров реакции, механизмов резистентности и дифференциальных эффектов этих двух обычно используемых режимов лечения. В этом исследовании мы подтвердили известные биомаркеры реакции и наблюдали новые биомаркеры терапевтического ответа, которые сейчас изучаются дальше.
Анализ биопсий и образцов крови, взятых в нескольких временных точках во время исследования, показал:
- Базовая инфильтрация опухолей лимфоидными клетками и общая мутационная нагрузка были связаны с ответом на терапию.
- Ранняя биопсия лечения была лучше прогноза того, кто будет реагировать на обе терапии по сравнению с исходными биопсиями.
- Молекулярные анализы с использованием новой технологии пространственного профилирования выявили дифференциальное изобилие множественных иммунных маркеров, которые коррелировали с ответом и / или резистентностью к неоадъювантной иммунной контрольной точке.
- Секвенирование рецепторов Т-лимфоцитов выявляло дифференциальные закономерности у респондентов по сравнению с не реагирующими на терапию против PD-1 по сравнению с комбинированной блокадой CTLA-4 и PD-1. Респонденты к монотерапии PD-1 продемонстрировали наличие ранее существовавшего, но ингибированного Т-клеточного репертуара, который далее расширялся во время лечения, тогда как лечение комбинированной терапией было связано с более переменными изменениями в репертуаре Т-клеток.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/10/181008114623.htm
