Раковые клетки, которые развивают резистентность к лекарствам, «платят» за это - у них появляются слабые места в системе защиты. Если эти слабые места идентифицировать, их можно использовать в клинических целях. Команда исследователей под руководством Рене Бернандса из Нидерландского онкологического института и Института Oncode использовали эту идею, чтобы вылечить меланому, резистентную к таргетной терапии ингибиторами BRAF. Ученые разработали новую терапевтическую стратегию для выборочного уничтожения лекарственно-устойчивых опухолевых клеток.
Профессор Бернардс сообщил: «Развитие резистентности к лекарственным средствам нельзя избежать, потому что опухоли постоянно адаптируются. На протяжении 40 лет мы разрабатываем способы предотвращения устойчивости раковых клеток к лекарствам. Сейчас, я думаю, нужно признать, что от резистентности никуда не деться, и найти слабые места в опухоли, связанные с устойчивостью. Тогда мы сможем использовать эту чувствительность и контролировать развитие рака».
Ученые смогли обнаружить уязвимость меланомы, резистентной к ингибиторам BRAF – таргетным лекарственным средствам, блокирующим сигнальный путь в раковых клетках, посредством которого они получают «приказ» делиться. Более 50% пациентов с меланомой имеют мутации в гене BRAF, который играет важную роль в делении здоровых клеток. Для лечения таких пациентов используются ингибиторы BRAF, прекращающие рост опухоли. Но в течение нескольких месяцев клетка вновь адаптируется, исходный сигнальный путь активируется и даже становится гиперактивным, в результате чего опухоль продолжает расти.
Чтобы узнать, какую «цену» платит меланома за развитие резистентности, ученые вырастили клетки меланомы, устойчивые к ингибиторам BRAF, в лабораторных условиях. Они обнаружили, что клетки, обладающие гиперактивной резистентностью, продуцируют большое количество реактивных форм кислорода. Раковые клетки, чувствительные к препаратам, этого не делали.
Реактивные формы кислорода играют важную роль в передаче сигналов в клетке, но если их концентрация становится слишком большой, они вызывают повреждение ДНК, и клетка может перестать делиться. Кроме того, в эксперименте большое количество свободных радикалов привело к тому, что резистентные клетки меланомы прекратили свое деление, но не погибли.
Тогда ученые позволили резистентным клеткам продуцировать еще больше свободных радикалов, воздействуя на них веществом, стимулирующим образование реактивных форм кислорода. В результате устойчивые раковые клетки умерли, но чувствительные к лечению остались в живых.
После этого ученые проверили полученные результаты на мышах, воздействуя на них вориностатом. Вориностат стимулирует производство свободных радикалов. Он используется в клинической практике в течение 15 лет, в том числе для лечения редкой формы лимфомы, и не очень токсичен для пациентов. Под влиянием вориностата опухоли меланомы в моделях мышей значительно уменьшились.
Поскольку данный препарат безопасен для здоровья человека и одобрен к использованию, ученые смогли начать клиническое исследование среди небольшого числа пациентов Нидерландского онкологического института, которое проводится и по сей день.
Для лечения меланомы ученые используют новую терапевтическую стратегию. Они воздействуют на пациентов с мутантным геном BRAF ингибиторами сигнального пути, и когда опухоль становится устойчивой, начинают лечение вориностатом.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-05-treatment-strategy-exploits-vulnerability-drug-resistant.html
