Используя раковые клетки толстой кишки человека и мышей, команда ученых под руководством Онкологического центра Джона Хопкинса блокировала активность частей белка, известного как UHRF1, и восстановила функцию сотен генов, борющихся с раком, регуляция которых была нарушена из-за болезни.
В своем отчете, опубликованном в «Cancer Cell», исследователи заявили, что результаты их работы могут привести к разработке новой стратегии борьбы с раковыми заболеваниями.
Ни для кого не секрет, что генные мутации могут вызывать рак. Однако только недавно стало известно, что неправильная регуляция генов также может вызывать и поддерживать эпигенетиконкологические болезни. Это явление может быть связано с эпигенетическим процессом, при котором химические «метки» оседают на генах, чтобы включить или выключить их.
Один из этих химических меток, метильные группы, обычно заглушают функцию генов, как только закрепятся на клетке. Рак использует этот тип эпигенетической регуляции, чтобы выключить гены, борющиеся с возникновением или прогрессированием опухоли.
Ученые пытались адаптировать эту стратегию к лечению рака и разработать лекарства, «выбивающиеиз игры» метильные группы, чтобы снова включить гены, борющиеся с раком. Однако, по словам исследователей, было сложно разработать лекарства, которые бы проникали в солидные опухоли и одновременно с этим эффективно удаляли метильные группы.
В поисках нового способа повлиять на эпигенетику рака, ученые обратили свое внимание на UHRF1. Известно, что этот белок отвечает за добавление и поддержку метильных групп, однако его никогда ранее не рассматривали в качестве способа блокировать метилирование.
Чтобы лучше понять, как работает UHRF1, ученые провели эксперимент, который позволил им блокировать отдельные части этого белка в раковых клетках толстой кишки человека с установленными паталогическими паттернами метилирования. Оказалось, что два отдельных сегмента белка, растительный гомеодомен (PHD) и SET и RING-ассоциированный домен(SRA),играли важную роль в поддержании этих паталогических паттернов.
Когда исследователи блокировали эти домены, добавив мутации в ключевые области, сотни связанных с раком генов стали деметилированными и вернулись к нормальным уровням защитной активности. В результате, у клеток с заблокированным PHD и SRA значительно снизилась способность делиться и распространяться.
Исследования на мышах с раком толстой кишки показали, что блокирование PHD и SRA или функции всего белка приводит к уменьшению размеров опухолей и снижает метастазирование – процесс, при котором раковые клетки распространяются по организму.
Чтобы понять, как UHRF1 работает у людей, ученые определили уровни этого белка и активность генов, которые он подавляет путем метилирования, в образцах раковых опухолей толстой кишки, полученных в результате хирургического вмешательства от более чем 300 пациентов. Они обнаружили, что в опухолях с более высокими уровнями UHRF1 активность генов, борющихся с раком, была снижена, и наоборот.
Клинические записи пациентов показали, что самые высокие уровни UHRF1 были связаны с худшими клиническими исходами. Например, у более чем 150 пациентов, у которых уровень UHRF1 в опухолей был в 4-10 раз выше, чем в нормальной ткани, рецидив рака после операции происходил на 20 месяцев раньше, а средняя общая выживаемость была меньше на два года.
Таким образом, ученые продемонстрировали, что подавление двух ключевых сегментов UHRF1 может помочь в борьбе с раковыми заболеваниями. Сейчас они работают над созданием препарата, способного ингибировать эти участки белка.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190415082049.htm
