Немелкоклеточный рак легкого – наиболее распространенный тип рака легкого – является основной причиной смерти в США. Новое исследование показывает, что примерно один из четырех случаев заболевания, вызванных онкогеном KRAS, может быть успешно вылечен с помощью определенной комбинации лекарств. Об этом сообщили ученые из Бостонской детской больницы в журнале «Proceedings of the National Academy of Sciences».
В течение трех десятилетий исследователи использовали различные препараты для таргетинга мутантированного онкогена KRAS, однако большого успеха это не принесло. Поэтому некоторые ученые попытались нацелиться на связанные с онкогеном биологические пути.
Один из таких путей включает в себя инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1(IGF-1), которые влияют на поглощение и высвобождение питательных веществ и, в конечном итоге, на рост клеток. Но на данный момент не хватает доказательств того, что этот путь питает опухоли рака легкого, вызванные KRAS, а ингибиторы сигнального пути IGF-1 до сих пор не прошли клинические испытания. Фактически, недавнее исследование на мышах показало, что опухоли легкого после использования ингибиторов становятся более агрессивными. Однако в этом испытании таргетинг передачи сигналов инсулина и IGF-1 выполнялся частично.
В новом исследовании ученые использовали генетические методы, чтобы полностью блокировать передачу сигналов инсулина и IGF-1. Оказалось, что полная блокировка сигнального пути замедляла рост опухоли, но чтобы полностью подавить развитие рака, необходимо было провести дополнительные манипуляции.
Новая модель влияния факторов роста на рак легкого
Ученые создали новую модель, скрестив два штамма мышей: штамм, который моделирует рак легкого, основанный на KRAS, и штамм, в котором отсутствует передача сигналов инсулина и IGF-1. Вторая модель удаляет два ключевых гена, известных как Irs1 и Irs2, которые кодируют так называемые адапторные белки, необходимые для передачи сигналов инсулина / IGF-1.
Новые грызуны оказались лучшими моделями для изучения передачи сигналов инсулина / IGF-1 при раке легкого. Исследователи выяснили, что при удалении Irs1 и Irs2 из легких, сигнализация инсулина / IGF-1 прекращается, и опухоли подавляются.
«Почти все модели животных умирают в течение 15 недель после активации KRAS, - отметили ученые. – Но те грызуны, которые потеряли Irs1 и Irs2, отлично себя чувствовали. Через 10–15 недель них не практически не осталось опухолей».
Дальнейшее блокирование опухолей
Ученые были в восторге от полученных результатов, поскольку препараты-ингибиторы IGF-1, блокирующие сигнальный путь инсулина / IGF-1, а также удаление Irs1/2, уже используются в клинических целях. Однако опухолевые клетки часто находят способы «улизнуть» от лечения.
«Примерно через 16 недель у грызунов вновь начали появляться опухоли, - сообщили ученые. – Поэтому мы попытались узнать, как этим опухолевым клеткам удалось преодолеть потерю Irs1 и Irs2».
Метаболическое профилирование показало, что опухолевые клетки, лишенные Irs1/2, имели сниженные уровни незаменимых аминокислот, строительных блоков белка. Тем не менее, вне клеток аминокислот было большое количество. Исследователи обнаружили то же самое, когда они ингибировали сигнализацию инсулина Irs1/ IGF-1 в опухолях легких человека.
«Факторы роста, такие как IGF-1, сообщают клеткам, что вокруг них находятся питательные вещества. Поэтому при подавлении передачи сигналов опухолевые клетки не поглощают аминокислоты и не осознают свое голодание, - объяснили ученые. – Но мы обнаружили, что некоторые опухолевые клетки могут разрушать свои собственные белки для образования аминокислот».
Метаболический подход к раку
Ученые выяснили, что распад белка можно ингибировать такими препаратами, как хлорохин (это вещество ингибирует аутофагию) и бортезомиб (используется для лечения множественной миеломы).
Когда исследователи вводили человеческие опухолевые клетки, лишенные Irs1 / 2, у мышей, опухоли не увеличивались. Когда они добавляли ингибиторы распада белка, рост рака практически полностью подавлялся.
Ученые планируют провести клинические исследования, в которых они изучат влияние ингибиторов IGF-1 с ингибиторами аутофагии или ингибиторами протеасомы на развитие немелкоклеточного рака легкого у человека.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180402192639.htm