Многие химиотерапевтические препараты убивают раковые клетки, серьезно повреждая их ДНК. Тем не менее, некоторые опухоли могут противостоять этому благодаря пути восстановления ДНК, который не только позволяет им выживать, но также вводит мутации, которые помогают клеткам стать устойчивыми к последующему лечению.
Исследователи из Массачусетского технологического института и Университета Дьюка обнаружили потенциальное лекарственное соединение, которое может блокировать этот путь восстановления. «Это соединение увеличивало гибель клеток с помощью цисплатина и предотвращало мутагенез», - говорит Грэм Уолкер, профессор биологии Американского онкологического общества в Массачусетском технологическом институте.
Когда они вводили мышам это соединение вместе с цисплатином, препаратом, повреждающим ДНК, опухоли уменьшались намного больше. Можно ожидать, что опухоли, обработанные этой комбинацией, не разовьют новых мутаций, которые могли бы сделать их устойчивыми к лекарствам.
Цисплатин, который используется в качестве первого варианта лечения для многих видов рака, уничтожает опухоли, но они могут восстановиться после лечения. Исследователи утверждают, что лекарственные средства, нацеленные на путь восстановления мутагенной ДНК, способствующий рецидиву, могут улучшить долгосрочную эффективность не только цисплатина, но и других химиотерапевтических препаратов, которые повреждают ДНК.
Здоровые клетки имеют несколько путей восстановления. По мере того как клетки становятся злокачественными, они иногда теряют одну из систем репарации ДНК, поэтому используют альтернативную стратегию, известную как синтез транслезии (TLS).
Этот процесс основан на использовании специальных полимераз ДНК TLS. В отличие от обычных ДНК-полимераз, используемых для репликации ДНК, эти ДНК-полимеразы TLS могут копировать поврежденную ДНК, но выполняемое ими копирование не очень точно. Это позволяет раковым клеткам сопротивляться лекарствам и приобретать множество дополнительных мутаций, которые могут сделать их устойчивыми к дальнейшему лечению.
Поскольку ДНК-полимеразы TLS действительно подвержены ошибкам, они ответственны почти за всю мутацию, вызываемую такими препаратами, как цисплатин. Одной из ключевых ДНК-полимераз TLS, необходимых для синтеза транслезии, является Rev1, и ее основная функция заключается в наборе второй ДНК-полимеразы TLS, которая состоит из комплекса белков Rev3 и Rev7.
В ходе исследований ученые показали, что если использовать РНК-интерференцию для снижения экспрессии Rev1, лечение цисплатином становится намного более эффективным в случае лимфомы и рака легких у мышей.
После того, как было показано, что вмешательство в синтез транслезии может быть полезным, исследователи решили найти низкомолекулярное лекарственное средство, которое могло бы иметь тот же эффект. Исследователи провели скрининг около 10000 потенциальных лекарственных соединений и определили одно, которое тесно связано с Rev1, предотвращая его взаимодействие с комплексом Rev3/Rev7.
Они обнаружили молекулу, которая связывается с двумя молекулами Rev1 и объединяет их в комплекс, называемый димером. Эта димеризованная форма Rev1 не может связываться с ДНК-полимеразой TLS Rev3/Rev7, поэтому синтез транслезии невозможен.
Исследователи проверили соединение вместе с цисплатином в нескольких типах раковых клеток человека и обнаружили, что комбинация убила намного больше клеток, чем цисплатин. При этом выжившие клетки почти не генерировали новые мутации.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/06/190606150038.htm
