Основной класс противораковых иммунотерапевтических агентов, известных как ингибиторы контрольных точек, возрождают активность иммунных клеток. Как правило, эти агенты представляют собой крупные белки, которым сложно перемещаться в организме. Чтобы повысить способность иммунных клеток убивать раковые клетки, необходимы более мелкие молекулы.
Как сообщают исследователи Университета Эмори в новой статье в Cell Chemical Biology, класс препаратов, называемых антагонистами IAP, один из которых уже проходит клинические испытания, может стимулировать иммунную активность против раковых клеток.
Хотя ингибиторы контрольных точек в настоящее время одобрены для нескольких видов рака, для многих пациентов они неэффективны. Поиск лекарств, которые ослабляют другие части иммунного ответа, может повысить эффективность, особенно для типов рака, против которых ингибиторы контрольной точки не работают.
Ведущий автор Хайан Фу, заведующий кафедрой фармакологии и химической биологии в Медицинской школе Университета Эмори, говорит, что усилия по поиску лекарств в иммунотерапии рака в основном сосредоточены на регуляторных молекулах снаружи клеток.
Исследователи создали систему, с помощью которой можно проверить, повышают ли соединения способность иммунных клеток человека подавлять рост раковых клеток. Они назвали ее Платформой фенотипического скрининга иммуномодулятора с высокой пропускной способностью, или HTiP.
Система HTiP использует иммунные клетки человека в сочетании с раковыми клетками, несущими мутацию, стимулирующую рост опухоли. Исследователи из Эмори начали с хорошо известного онкогена KRAS и сравнили действие раковых клеток (клеточные линии рака толстой кишки и легких) с мутацией KRAS и без нее. Наличие мутации KRAS подавляло иммунную систему, что означает, что в системе Эмори мутация KRAS обеспечивает устойчивость к иммунным клеткам, убивающим раковые клетки.
Исследователи проверили около 2000 известных соединений, выделяя препарат биринапант. Он усиливает активность иммунных клеток против раковых клеток, хотя сам по себе мало влияет на раковые клетки. Биринапант является частью класса препаратов, называемых антагонистами IAP, которые уже изучаются на предмет противоопухолевой активности.
Биринапант проходил испытания в сочетании с ингибитором контрольной точки. Исследователи обнаружили, что два других антагониста IAP имели сходные эффекты в той же системе.
Платформа скрининга не зависит от механизма KRAS. Фу отмечает, что большинство ингибиторов контрольных точек, по-видимому, действуют на цитотоксические Т-клетки, но платформа скрининга использует комбинацию типов иммунных клеток.
«Эффект в нашей системе может исходить от любого из этих типов клеток, – говорит он. – Адаптивный или врожденный ответ».
Необходимо соединение, чтобы полностью изменить эффект мутации KRAS. Система может быть легко модифицирована, чтобы проверить влияние других онкогенных мутаций или сосредоточиться на одном конкретном типе опухолевых антигенспецифических иммунных клеток. Команда также планирует расширить работу по скринингу, поскольку 2000 соединений на самом деле невелики по сравнению с количеством потенциальных лекарств.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2019-01-uncovering-options-cancer-immunotherapy.html
