Новый тип молекулы блокирует действие генов, которые стимулируют рост резистентного к терапии рака предстательной железы, - говорится в новом исследовании.
«Вместо того, чтобы продолжать создавать соединения, которые похожи на старые препараты, основное внимание в нашей работе было переосмысление определения того, что такое молекула, подобная лекарственному средству», - говорит соответствующий автор Сюзан Логан, доктор философии, доцент в Отделение урологии в Школе медицины NYU.
Объединенная исследовательская группа из Школы медицины и Нью-Йоркского университета обнаружила, что их «циклические пептоиды» уменьшают рост клеток рака предстательной железы в культурах на 95 процентов по сравнению с необработанными клетками. Экспериментальные препараты также блокировали ключевой, родственный сигнал роста в тестах на животных.
«Мы разработали наши пептоиды специально для того, чтобы поражать цели, такие как те, которые вызывают устойчивый к лечению рак предстательной железы», добавляет со-старший автор Кент Киршенбаум, доктор философии, профессор кафедры химии.
Согласно отчету команды, опубликованному в Интернете 23 октября в Nature Communications, исследуемые соединения блокировали рост, препятствуя взаимодействию между факторами транскрипции белка бета-катенина и фактора Т-клеток (TCF) - белки, которые включают гены, которые заставляют клетки размножаться. Хотя гены имеют решающее значение для раннего развития ткани предстательной железы, эта активность генов обычно набирается во взрослом возрасте, если только изменения не активируют ее, что может привести к раку.
Первый тест
В отличие от многих существующих лекарств, новые соединения не нацелены на андрогенные гормональные сигналы, которые, как известно, стимулируют рак предстательной железы. Большинство пациентов, получавших антиандрогенные препараты, видят, что их рост рака возобновляется в течение нескольких месяцев, поэтому потребовалось дополнительные терапевтические стратегии. Многие усилия были сосредоточены на аномальных сигналах белка Wnt, которые встречаются в 20 процентах наиболее устойчивых к лечению опухолей предстательной железы, но ни один из них не попал в клинические исследования.
Wnts может вызвать накопление белка β-catenin в ядрах клеток, где он включает гены. Подводя итог новому исследованию, группа ученых потратила годы на разработку нового класса прочных, регулируемых белковоподобных соединений, называемых пептоидами, которые достаточно велики, чтобы взаимодействовать с широкими плоскими поверхностями, используемыми бета-катенином, для взаимодействия с TCF.
Кроме того, исследователи знали, что их состав должен быть спроектирован, а не просто мог включать правильные химические компоненты, а также складываться в желаемую трехмерную форму. Исследователи «сшивали» концы линейной пептоидной молекулы с образованием петлеобразной или циклической структуры. Эта форма напоминала белковые шпильки, от которых зависят TCF от взаимодействия с бета-катенином. Сшивание застыло в пепстоиде таким образом, чтобы оно могло занять и заблокировать стыковочную площадку, которую в противном случае использовали бы TCF.
Новое поколение инструментов компьютерного моделирования позволило команде увидеть на ранней стадии, как кандидаты на лекарства могут вписываться в их белковые цели. После этого виртуального тестирования команда затем синтезировала соединения для экспериментов в заполненных питательными веществами искусственных средах, называемых сфероидами, где раковые клетки растут в трех измерениях (более реалистичные, чем в 2-D культурах чашек Петри).
В этих экспериментах циклические пептоиды уменьшали устойчивый к лечению резистентный рост клеток рака предстательной железы примерно на 95 процентов по сравнению с необработанными раковыми клетками в течение 22 дней, что сравнимо с уменьшением роста на 40 процентов в клетках, обработанных нестерильной версией пептоида. Соединения также уменьшали передачу андрогенного гормонального сигнала, предполагая двойной противораковый эффект, говорят авторы.
Исследователи также хотели показать, что их свинцовое соединение может блокировать сигналы бета-катенина у животного. Они выбрали рыбок данио, в которых, как известно, редкие генетические изменения (мутации), которые позволяют формировать бета-катенин. В повторных экспериментах с рыбой с такими мутациями команда обнаружила, что их петлевые пептоиды - блокируя чрезмерно активные взаимодействия бета-катенин: TCF, похожие на те, которые влияют на развитие рака предстательной железы человека - спасены.
Кроме того, лечение не показало токсичности у рыбок данио на грубом эквиваленте дозы, которая может работать клинически у людей. Двигаясь вперед, команда скоро проверит свои пептоиды на клетках рака предстательной железы человека, выращенных у мышей. Кроме того, планируется провести тесты, чтобы выяснить, может ли соединение блокировать взаимодействия β-catenin: TCF, которые, как известно, способствуют росту рака толстой кишки и молочной железы.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-10-kind-compound-early-prostate-cancer.html
