Ученые определили новую терапевтическую стратегию лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Они выяснили, что активность измененного онкогенного белка C/EBP зависит от функционального эпигенетического хелпера, комплекса гистонметилтрансферазы MLL1. Лабораторные исследования показали, что функциональное нарушение комплекса MLL1 приводит к гибели клеток ОМЛ с мутациями C/EBP. Лечение ингибиторами высвобождает блок дифференцировки раковых клеток и восстанавливает нормальное созревание клеток крови.
Острый миелоидный лейкоз характеризуется повышением количества злокачественных миелоидных клеток-предшественников вместо зрелых кровяных клеток. Только 25% пациентов живут пять лет и более после постановки диагноза. Поэтому существует острая необходимость лучше изучить эту болезнь, чтобы разработать более эффективные, методы терапии рака.
Фокусировка внимания на злокачественной изоформе фактора развития крови
Фактор транскрипции CAAT/энхансер, связывающий протеин альфа-C/EBP, является важным регулятором развития крови, так как он контролирует критические этапы созревания кровяных клеток. Однако у десяти-пятнадцати процентов всех пациентов с ОМЛ ген CEBPA содержит мутации, которые предотвращают образование правильной изоформы белка.
«У большей части больных с ОМЛ, мутации возникают в N-терминальной части гена CEBPA. Это приводит к продукции укороченного протеина C/EBP, изоформы p30, который несет ответственность за поддержание клеток в незрелом состоянии, что может запустить лейкемию» - объясняют ученые.
Вариант онкогенного протеина C/EBP p30, который избыточно продуцируется в результате мутации, использует эпигенетические механизмы для контроля экспрессии генов в клетках лейкемии.
Онкогенный вариант белка нуждается в функциональном комплексе эпигенетического регулятора.
Известно, что эпигенетические процессы могут контролировать экспрессию генов. Исследование показало, что изоформа C/EBP p30 использует эти процессы для регуляции паттернов генной экспрессии клеток лейкемии. Этот онкогенный вариант связывается с промоторами определенных генов и «нанимает» хроматин-модифицирующие комплексы, включающие в себя гистонметилтрансферазы. Одним из таких партнеров является комплекс MLL1, который необходим для активации транскрипции и, как было показано, имеет решающее значение для поддержания гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток.
«Используя комбинацию биохимического, генетического и фармакологического подходов, мы смогли продемонстрировать, что воздействие на комплекс MLL1 делает ОМЛ с мутациями CEBPA уязвимым» - сообщили ученые.
Таргетинг функции комплекса MLL1 с помощью CRISPR/Cas9-опосредованного мутагенеза белка MLL1 дополнительно продемонстрировал, что рост клеток ОМЛ с мутациями CEBPA зависит от правильной сборки и закрепления хроматина в комплексе MLL1.
Согласно этим результатам, клетки ОМЛ с такими мутациями были высокочувствительными к фармакологическому ингибированию комплекса MLL1 специфическими низкомолекулярными ингибиторами. Ингибирование комплекса MLL1 нарушало пролиферацию и вызывало гибель клеток ОМЛ с мутациями CEBPA. Кроме того, обработка CEBPA-мутированных клеток ОМЛ ингибиторами комплекса MLL1 обратила вспять дифференцировку раковых клеток и восстановила нормальное созревание клеток крови.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/02/190213091651.htm
