Исследователи из Нью-Йоркского геноцентра (NYGC) и Колумбийского университета раскрыли молекулярный механизм, лежащий в основе одной из давних загадок биологии: почему люди, несущие идентичные мутации генов для заболевания, в конечном итоге имеют разную степень тяжести или симптомы заболевания. В этом широко признанном, но недостаточно понятном феномене, называемом переменным пенетрантом, серьезность эффекта вариантов, вызывающих болезни, различается у людей, которые их несут.
Сообщая о 20-й проблеме Nature Genetics, исследователи предоставляют доказательства модифицированной пенетрантности, в которой генетические варианты, которые регулируют активность генов, изменяют риск заболевания, вызванный вариантами гена, кодирующего белок. Исследование связывает модифицированную пенетрантность с конкретными заболеваниями на уровне генома, что имеет интересные последствия для будущего прогнозирования тяжести серьезных заболеваний, таких как рак и расстройство спектра аутизма.
Член-корреспондент NYGC и преподаватель кафедры системного биологии Колумбийского университета д-р Туули Лаппалайнен возглавил исследование вместе с доктором Стефаном Кастелем.
«Наши результаты показывают, что риск заболевания человеком потенциально определяется комбинацией их вариантов регулирования и кодирования, а не только одного или другого», - сказал доктор Лаппалайнен. «В большинстве предыдущих исследований основное внимание уделялось либо поиску вариантов кодирования, либо вариантам регулирования, которые влияют на болезнь у этих людей, или потенциально рассматривая общие варианты, которые могут повлиять на болезнь. Мы объединили эти два поля в одну четкую гипотезу, в которой используются данные из них, что было неслыханно раньше».
Переменная пенетрация давно ставит задачу для прогнозирования тяжести заболевания, даже для болезней с сильной генетической ассоциацией. Д-р Лаппалайнен и его коллеги разработали модифицированную гипотезу о пенетрации из-за их интереса к идее о том, что варианты генов, которые регулируют активацию генов, также могут играть роль в модификации пенетрации вариантов кодирования для одного и того же гена.
В качестве первого теста гипотезы модифицированного пенетранта исследователи провели анализ данных из проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx) - крупного каталога генетических вариантов, которые влияют на экспрессию генов у людей, для оценки взаимодействия регуляторных и кодирующих вариантов в популяции людей без серьезных генетических заболеваний. Они нашли обогащение комбинаций регуляторных и кодирующих вариантов, называемых гаплотипами, которые действуют как защитные против болезни, уменьшая пенетрантность вариантов кодирования, связанных с развитием болезни. Этот вывод ожидался в общей популяции, объяснил д-р Кастель, в результате естественного отбора, удаляющего разрушающие варианты генов из генома с течением времени.
Чтобы проверить свою гипотезу на конкретную заболеваемость пациентов, исследователи проанализировали данные Национального атласа генома рака (TCGA) и коллекции Simons Simplex Collection, постоянного хранилища генетических образцов из 2600 семей, каждая из которых имеет одного ребенка, страдающий расстройством спектра аутизма, и незатронутые родители и братья и сестры. У больных раком и лиц с аутизмом они обнаружили обогащение гаплотипов, предсказанных для увеличения пенетрации вариантов кодирования, связанных с раком и расстройством спектра аутизма, соответственно.
Наконец, они разработали эксперимент с использованием технологии редактирования генома CRISPR / Cas9 для тестирования модифицированной гипотезы пенетрации с вариантом кодирования, который, как известно, связан с заболеванием. Они выбрали вариант кодирования, связанный с синдромом Бирта-Хогг-Дубе, редким наследственным заболеванием, которое увеличивает риск развития определенных типов опухолей. Они отредактировали SNP в клеточной линии на разных гаплотипах с регулирующим вариантом. Исследователи смогли показать, что нормативный вариант действительно изменил эффект кодирующего заболевания, вызывающего болезнь, в соответствии с ожиданиями, основанными на крупномасштабных сборах данных. Этот вывод является важной основой для ученых, которые продвигаются к экспериментальному тестированию конкретных SNP-инфекций, чтобы определить, могут ли они повлиять на модифицированную пенетрантность.
«Теперь, когда мы продемонстрировали механизм модифицированной пенетрантности, долгосрочная цель исследования - лучшее предсказание того, будет ли у индивида заболевание, использующее их генетические данные, путем интеграции регуляторных и кодирующих вариантов», - сказал доктор Лаппалайнен.
«В будущем исследования генетических причин тяжелых заболеваний должны учитывать эту идею, что регуляторные варианты необходимо учитывать наряду с вариантами кодирования», - сказал д-р Кастель. «В конечном итоге это должно привести к более тонкому пониманию риска кодирования вариантов, связанных с болезнью».
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180820113103.htm
