Хотя классическая лимфома Ходжкина сегодня легко поддается лечению, многие аспекты болезни до сих пор остаются загадкой. Команда в Центре Макса Дельбрюка во главе с профессором Клаусом Шайдереитом в настоящее время определила важную сигнальную молекулу в биологии этой лимфомы: LTA. Она помогает раку развиваться беспрепятственно - например, активируя гены иммунных лигандов контрольных точек, которые защищают опухолевые клетки от встроенной системы защиты организма.
Лимфома Ходжкина - это рак, который развивается в лимфатической системе и сопровождается отеком лимфатических узлов и другими симптомами, такими как лихорадка, ночной пот и потеря веса. Он характеризуется наличием клеток Ходжкина и крупных многоядерных клеток Рида-Штернберга. Необычная особенность этой формы лимфомы состоит в том, что только небольшая часть опухолевой массы состоит из злокачественных клеток. Набухание лимфатических узлов в большей степени связано с тем, что клетки Ходжкина посылают сигнальные молекулы, которые привлекают лимфоциты и позволяют им мигрировать в лимфатические узлы.
Сегодня показатели выздоровления у пациентов с лимфомой Ходжкина хорошие: более 90 процентов пациентов с локализованной лимфомой Ходжкина и более 80 процентов пациентов с прогрессирующей лимфомой Ходжкина могут быть излечены. «Однако, учитывая, что заболевание поражает многих молодых людей, у которых долгая жизнь впереди после завершения лечения, химиотерапия - стандартная форма лечения этого заболевания - может оказаться проблематичной», - говорит профессор Клаус Шайдереит, глава исследовательская группа по передаче сигналов в опухолевых клетках в MDC. Химиотерапия может вызвать длительное повреждение здоровых тканей, что приводит к поздним последствиям, включая болезни сердца и легких, гормональные нарушения, бесплодие и вторичные опухоли. «Поэтому нам необходимо разработать новые терапевтические подходы, которые помогут предотвратить такие проблемы», - говорит Шайдереит.
NF-kB постоянно находится в ядре раковых клеток
Исследователь и его команда тесно сотрудничают с исследовательской группой профессора Стефана Матаса из MDC и Charité - Universitätsmedizin Berlin, а также с другими исследовательскими группами MDC, чтобы тщательно изучить механизмы, способствующие развитию лимфомы Ходжкина. «Мы давно знаем, что NF-kB играет центральную роль в этом заболевании», - говорит Шайдереит. Это транскрипционный фактор, который повышает активность определенных генов. Обычно он находится в цитоплазме клетки и только временно мигрирует в ядро при необходимости. Здесь он контролирует экспрессию генов и возвращается в цитоплазму после завершения работы. Однако в клетках Ходжкина NF-kB постоянно находится в ядре клетки и влияет на активность генов таким образом, что вместо запрограммированной клеточной гибели клетки пролиферируют без контроля и высвобождают сигнальные молекулы, которые заманивают лимфоциты в пораженные лимфатические узлы. «Однако до сих пор мы только частично поняли, почему NF-kB остается в ядрах клеток Ходжкина», - объясняет исследователь MDC.
Чтобы лучше понять этот механизм, команда ученых провела тесты на клеточных культурах, чтобы увидеть, какая из молекул, продуцируемых клетками Ходжкина, активирует NF-kB. Результаты их испытаний были опубликованы в научном журнале Blood. «Мы определили один единственный фактор, который секретируется клетками Ходжкина и активирует NF-kB: сигнальную молекулу, называемую лимфотоксин-альфа, или сокращенно LTA», - говорит д-р Ева Кергель, научный сотрудник команды Шайдереита, которая является соавтором исследования . Анализ данных образцов тканей лимфатических узлов подтвердил, что лимфатические узлы Ходжкина производят значительное количество LTA. «Мы также смогли показать, что, наоборот, ингибирование LTA блокировало активность NF-kB в клетках Ходжкина», - говорит Кергель.
Цель для новых стратегий лечения?
С помощью анализа экспрессии генов команда ученых Шайдереит смогла доказать, что LTA играет центральную роль в клетках Ходжкина: он не только активирует NF-kB, но также запускает высвобождение различных сигнальных молекул, которые способствуют миграции лимфоцитов в лимфатические узлы и создают благоприятную микроокружение для раковых клеток. Это также гарантирует, что раковые клетки экспрессируют так называемые иммунные лиганды контрольных точек, которые защищают их от атак иммунной системы.
Существует причина, по которой LTA настолько активен в клетках Ходжкина: «Мы обнаружили, что LTA активирует себя через петлю положительной обратной связи», объясняет Шайдереит. Регулятор A20 может затормозить эту петлю. Но он часто мутирует при лимфоме Ходжкина, что приводит к потере функции контрольного механизма.
С помощью LTA ученые MDC определили важного игрока в прогрессировании заболевания лимфомой Ходжкина: «Наша работа предполагает, что LTA может быть хорошей мишенью для диверсификации существующих стратегий лечения лимфомы Ходжкина».
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/05/190513104513.htm
