Эпигенетические терапевтические энзимы, которые изменяют то, какие гены включаются или входят в клетку, все больше заинтересовывают онкологов как способ сделать рак менее агрессивным или менее злокачественным. Исследователи из Бостонской детской больницы сообщают, что, по крайней мере, одна эпигенетическая терапия, которая изначально выглядела многообещающей для рака легких, на самом деле имеет противоположный эффект, усиливая раковые стволовые клетки, которые, как полагают, приводят к опухолям. Они также определяют стратегию, которая уменьшает эти клетки, сдерживая рак легких у мышей.
Выводы были опубликованы онлайн в Nature Communications.
Раковые стволовые клетки были идентифицированы при раке крови и различных твердых опухолях. Они составляют крошечную фракцию опухолевых клеток, но могут регенерировать рак сами по себе. Карла Ким, доктор философии, и коллеги из Бостонской детской больницы по исследованиям стволовых клеток показали, что раковые стволовые клетки играют роль в аденокарциноме, наиболее распространенном типе рака легких. Когда они трансплантировали раковые стволовые клетки у больной мыши, у ранее здоровых мышей развился рак легких.
Новое исследование под руководством члена лаборатории Сэмюэля Роуботэма, доктора философии, рассмотрело эпигенетическую терапию, которая ингибирует фермент G9a, тип гистон-метилтрансферазы. Считалось, что препарат G9a является способствующим раку, и в некоторых исследованиях было высказано предположение, что ингибирование G9a является эффективной стратегией при определенных раковых заболеваниях, включая аденокарциному.
«Люди смотрели на клеточные линии от опухолей легких и обнаружили, что они чувствительны к лекарствам, ингибирующим G9a», - говорит Роуботам, первый автор статьи. «В целом популяции опухолевых клеток эти препараты замедляли бы рост или даже убивали клетки. Но мы обнаружили, что эти препараты также вызывают выживаемость опухолевых клеток».
Сначала группа исследовала клеточные линии аденокарциномы и обнаружила, что когда клетки обрабатывались G9a, они стали больше похожими на стволовые клетки. Затем они пересадили раковые стволовые клетки в живых мышей и отслеживали развитие аденокарциномы. Когда они сбивали ген G9a в опухолях легких, опухоли росли больше и распространялись дальше.
Ким считает, что эта сторона G9a не была замечена, потому что предыдущие исследования рассматривали только клеточные линии и потому, что стволовые клетки рака трудно обнаружить.
«В предыдущих исследованиях не было видно, что раковые стволовые клетки все еще вокруг, и их больше, когда вы лечите этими препаратами», - говорит она. «Поскольку они представляют собой небольшую часть опухоли, все, что влияет на них, можно легко упустить».
Новая эпигенетическая мишень?
Но Роуботам, Ким также обнаружили потенциально лучшие ферменты для таргетинга: гистоновые деметилазы. Их действие химически противоположно действию G9a, отгоняя метильную группу из гистона. Когда Роуботам сбил ген для деметилазных ферментов и добавил лекарство, которое мешало им работать, он смог сделать клетки менее похожими на раковые стволовые. Когда он давал ингибиторы деметилазы мышам с установленными опухолями легких, прогрессирование рака замедлялось, а животные жили дольше, чем необработанные мыши.
Хотя раковая стволовая клетка не была обнаружена в аденокарциноме человека, Ким считает, что результаты стоит изучить. Она отмечает соответствующую линию доказательств - исследование, проведенное в 2017 году, которое показало, что ингибиторы деметилазы эффективны при уничтожении клеток, устойчивых к химиотерапии, от опухолей пациентов.
«Даже если мы не сможем определить раковые стволовые клетки у пациентов, работа Сэма показывает, что вы можете начать с изучения стволовых клеток рака в модели мыши и определить цели, которые могут быть клинически важными», - говорит она. «Это показывает важность определения правильной молекулы, к которой он чувствителен. При аденокарциноме ингибитор деметилазы является более полезным, чем ингибитор метилтрансферазы».
В настоящее время команда проводит дальнейшие исследования для изучения ингибиторов деметилазы в качестве потенциальных терапевтических препаратов, отдельно или в сочетании с другими методами лечения. Поскольку ингибиторы деметилазы обладают очень широкими эффектами, они также будут искать гены, которые ингибиторы влияют на нисходящий поток, что может обеспечить более конкретные цели лекарств.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-11-cancer-treatment-boost-lung-stem.html