Глиобластома является наиболее распространенной и агрессивной формой рака мозга. Стандартное лечение не помогает, при этом двухлетняя выживаемость составляет всего 15 процентов. Исследования начинают лучше понимать процессы, лежащие в основе различий между клетками в опухолях глиобластомы. Это важный вывод, поскольку эти различия вносят вклад в резистентность к терапии.
Конечная цель - определить, какие пути могут быть нацелены на блокирование глиомы.
С этой целью была создана многоинституциональная группа под руководством профессора Роэля Верхаака доктора философии и Анны К. Декарвальо. Отслеживаемые геномные изменения, обнаруженные в образцах пациентов во время эволюции опухолевых клеток в культуре, в моделях мыши ксенотрансплантата (PDX), полученных из культур до и после лечения у пациентов. В недавней статье в Nature Genetics команда сообщает, что прогрессирование опухоли часто было вызвано генами, пропагандирующими рак, известными как онкогены, на внехромосомных фрагментах ДНК.
Детальный анализ опухолевых клеток от пациента к культуре к мыши показал, что по большей части клетки сохраняли одни и те же геномные поражения. Это хорошая новость в целом, поскольку это указывает на то, что мыши PDX могут обеспечить относительно точную и эффективную экспериментальную платформу для глиобластомы. Основная оговорка заключалась в том, что в некоторых случаях число онкогенных копий различалось между опухолями и культурами и образцами мыши PDX, полученными из них. Если онкоген увеличивается или усиливается, что может вызывать и поддерживать рак, поэтому различия в усилении гена могут быть очень важными.
Но почему изменились уровни онкогенного усиления? Исследователи обнаружили, что различия были вызваны онкогенами, которые не были частью хромосомных последовательностей, как обычно. Вместо этого они были на отдельных круговых фрагментах ДНК, известных как внехромосомная ДНК. Эти фрагменты ДНК не встречаются в нормальных клетках и вызывают значительное увеличение экспрессии онкогенов. Более подробное исследование показало, что многие случаи онкогенной амплификации, обнаруженные в опухолях глиомы, включали элементы ecDNA.
«Селективное преимущество, связанное с опухолевыми клетками путем регулирования количества копий онкогена в ecDNA, недостаточно изучено при интерпретации результатов в лаборатории или в клинических испытаниях. Используя модели, полученные на основе глиобластомы, несущие амплификацию экдкены наиболее часто встречающихся онкогенов, мы разрабатываем и тестируем новые комбинированные терапии, специфичные для каждой уникальной опухоли», - говорит Декарвалью.
Элементы ecDNA были впервые обнаружены непосредственно под микроскопами в раковых клетках более 50 лет назад, но остается неизвестным, как они возникают. Технологические ограничения препятствовали детально изучению ecDNA, несмотря на недавнюю публикацию в Nature, предполагающую их присутствие почти в половине случаев рака. Фактически, их роль в болезни не изучалась широко, но это важная тема. В отличие от хромосомной ДНК, ecDNA наследуется непоследовательно по мере роста опухоли. То есть, когда раковая клетка делится, ДНК на хромосомах почти всегда точно повторяется и остается неизменной в дочерних клетках. Но наследование ecDNA представляется гораздо более случайным. Иногда обе дочерние клетки наследуют ecDNA, но иногда все или большинство из них попадают в одну клетку, а не другую.
«Этот процесс быстро создает важные различия между клетками в пределах одной и той же опухоли и помогает ускорить эволюцию рака», - говорит Верхаак. «Это дает клеткам больше возможностей уклониться от стресса. Поэтому есть больше шансов, что по крайней мере некоторые из клеток выживут при сильном стрессе, например, при химиотерапии или радиации».
Одна из причин, по которой ecDNA была относительно проигнорирована, заключается в том, что ее трудно обнаружить с использованием стандартных методов секвенирования, которые не точно обнаруживают и отделяют ее от хромосомной ДНК.
«Мы считаем, что нацеленность на ecDNA имеет огромный потенциал для разработки новых методов лечения рака», - говорит Верхаак. «Мы сейчас работаем над разработкой протоколов, основанных на последовательности, для более эффективного определения ecDNA. Целью является изучение того, как и почему формируются элементы ecDNA. Если мы сможем заблокировать эти механизмы, у нас будет возможность предотвратить эволюцию появления многих видов рака».
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180423143336.htm
