Талидомид, препарат, отозванный в 1960-х годах, потому что он вызывал разрушительные врожденные дефекты, в настоящее время широко используется для лечения множественной миеломы и других видов рака крови. Он и его химические родственники работают, заставляя клетки разрушать два белка - членов более крупного семейства условно «негибких» белков, называемых транскрипционными факторами, - которые имеют определенный молекулярный образец, называемый мостиком цинкового пальца C2H2 (ZF).
Исследователи из Большого института Массачусетского технологического института и Гарварда, Института рака Дана-Фарбера, Бригама и женской больницы и Базельского университета, предположили, что талидомид и связанные с ним препараты могут стать отправной точкой для создания нового класса противораковые соединения, которые нацелены на еще многие из 800 транскрипционных факторов, которые содержат один и тот же мотив.
Факторы транскрипции связываются с ДНК и координируют экспрессию большого числа генов, часто в образцах, специфичных для определенных типов клеток или тканей. Ошибки в этих белках связаны со многими видами рака, но ученые обнаружили, что их чрезвычайно трудно ориентировать на развитие лекарств. Это связано с тем, что факторы транскрипции не имеют мест, где молекулы лекарственного средства могут связываться напрямую.
Талидомид и его химические родственники, помалидомид и леналидомид, скорее, атакуют свои мишени (два транскрипционных фактора C2H2 ZF, называемые IKZF1 и IKZF3) косвенно, путем конструирования белка, называемого мозгом. Cereblon является частью молекулярной машины, называемой E3 ubiquitin ligase, которая обозначает белки для разрушения системой рециркуляции клеток.
Когда талидомид и его кузены отсутствуют, мозг игнорирует IKZF1 и IKZF3. Однако, когда они присутствуют, они позволяют мозгу распознавать эти транскрипционные факторы и маркировать их для удаления.
Поиск новых ролей для старого препарата
Геном человека кодирует приблизительно 800 транскрипционных факторов, которые, подобно IKZF1 и IKZF3, имеют некоторое изменение моста C2H2 ZF. Признавая возможность открыть дополнительные факторы для развития лекарств, команда под руководством Эберта и Квинлана Сиверса из Broad, DFCI и BWH; и Георг Петцольд и Николас Тома из Университета Базеля - выяснили, могут ли другие подобные транскрипционные факторы быть уязвимыми для талидомидоподобных препаратов.
Команда начала с определения точных функций C2H2 ZF, которые мозг «видит», когда талидомидоподобные препараты присутствуют. Затем они скринировали талидомид, помалидомид и леналидомид за их способность инициировать деградацию 6 572 уникальных вариаций мотивов C2H2 ZF в сотовых моделях. На экране были показаны шесть C2H2 ZF-содержащих белков, которые были уязвимы для лекарств, четыре из которых ученые ранее не идентифицировали в качестве мишеней для талидомида или его родственников.
После проведения дополнительных функциональных и структурных исследований IKZF1 и IKZF3, чтобы лучше понять, как взаимодействуют факторы транскрипции, мозгового и талидомидного лекарственных средств, команда затем провела компьютерные модели из 4,661 вариантов, чтобы выяснить, могут ли они предсказать дополнительные факторы транскрипции, которые могут состыковываться с мозгом в наличие препарата.
Вычислительные данные вместе с последующими биохимическими исследованиями показывают, что подходящие модифицированные талидомидоподобные препараты должны быть способны «обманывать» мозг, чтобы помечать определенные подмножества факторов транскрипции C2H2 ZF для рециркуляции.
«Это удивительно, насколько конкретны эти взаимодействия, - сказал Эберт. «Препараты побуждают клетку разрушать специфические факторы транскрипции, оставляя другие белки в одиночестве. Это очень избирательный механизм».
Новые ответы, новые вопросы
Выводы поднимают гораздо больше вопросов, чем ответов. Например, ученые мало знают о многих факторах транскрипции C2H2 ZF, выделенных в этом исследовании: к какому типу клеток они активны, к каким генам они относятся, от каких раковых заболеваний может зависеть их. Эти знания помогут исследователям определить приоритеты факторов, на которые они могут нацелиться, и создать основу для создания новых производных талидомида для их нацеливания.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-11-thalidomide-reveals-path-undruggable-transcription.html
