Как сообщают нейробиологи, белок BH4 функционирует как иммунологический термостат, повышая и понижая уровни активности Т-клеток. Ингибирование BH4 поможет в лечении псориаза, волчанки, полиартрита, воспалительного заболевания кишечника и рака.
В 2013 году исследователь Бостонской детской больницы Клиффорд Вулф предположил, что тетрагидробиоптрин – белок, также известный как BH4 – является основным естественным модулятором нейропатической и воспалительной болевой чувствительности. Ингибирование BH4 может предотвратить прогрессирование острой боли у миллионов пациентов.
В животных моделях и клеточных линиях человека исследователи смогли ингибировать пролиферацию Т-клеток путем блокировки пути BH4. В моделях рака они смогли усилить ответы Т-клеток, повысив уровни BH4.
«Ориентируясь на BH4, мы способны подавлять активность Т-клеток в воспалительных состояниях и увеличивать их активность в случае рака», – говорит Вульф. «Способность нацеливаться на один и тот же путь в противоположных направлениях – совершенно новый терапевтический подход».
Для перехода в активное состояние Т-клетки нуждаются в повышенном уровне энергии митохондрий. Для ее получения митохондриям требуется более высокий уровень железа. Когда Т-клетки находятся под давлением, организм вырабатывает больше BH4, увеличивая количество железа, позволяя клеткам активироваться. Когда уровни BH4 низки, митохондрии не могут получить железо, в котором нуждаются, и активность Т-клеток подавляется.
Ученые разработали сильнодействующую малую молекулу QM385, которая ингибирует путь BH4, блокируя пролиферацию Т-клеток.
Чтобы идентифицировать соединения, которые ингибируют экспрессию BH4, Вульф разработал экран лекарственного средства с использованием флуоресцентных мышей.
В течение нескольких лет исследователи тестировали соединения в моделях заболеваний, связанных с иммунной системой (рассеянный склероз, колит и, наконец, рак). Исследователи изучили терапевтический потенциал BH4. Они смогли повысить уровень BH4 в нескольких моделях рака мыши, и эффект был незамедлительным. Опухоли уменьшались, а метастатическое распространение прекращалось.
Однако доклиническое исследование показало, что лекарственное средство, ингибирующее BH4, пересекало гематоэнцефалический барьер на более высоком уровне, чем ожидалось. Поскольку BH4 также играет важную роль в производстве основных нейротрансмиттеров, команда была обеспокоена тем, что ингибирование BH4 уменьшит или предотвратит определенные сигналы нерва.
В итоге ученые разработали и опробовали более 1500 потенциальных ингибиторов BH4 и получили огромный объем данных. Эти данные теперь могут быть использованы для дальнейших клинических испытаний.
«Мы наблюдаем сильный биологический эффект с точки зрения подавления опухолей, но нам все же необходимо решить все проблемы безопасности», – говорит Вульф.
Группа продолжает изучать соединения для увеличения BH4 у больных раком, надеясь, что однажды они могут использоваться как самостоятельно, так и в сочетании с другими видами терапии, например, ингибиторами иммунной контрольной точки.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/11/181116164508.htm
