Ученые из Института исследования рака Даны Фарбер и Бостонского центра исследования рака у детей обнаружили, что ингибирование CDK12 может стать способом борьбы с саркомой Юинга.
Проведя опыты на мышах, мы показали, что клетки саркомы Юинга умирают, если CDK12 ингибируются генетически или химически», - говорит Кимберли Стегмайер. Более того, ее команда обнаружила, что ингибирование CDK12 можно комбинировать с другим лекарством, называемым ингибитором PARP.
Открытие того, что ингибирование CDK12 может убить клетки саркомы Юинга, станет новым шагом в педиатрической онкологии и разработке новых лекарств против рака у детей.
«Педиатрические раковые заболевания часто включают нарушения в генах, - говорит Стегмайер. - Неупорядоченная структура генов препятствует разработке лекарств».
В саркоме Юинга, втором по распространенности костном раке у детей и подростков, ошибка, связанная с двумя генами, приводит к аномальному фактору транскрипции, называемому EWS/FLI. EWS/FLI нарушает переключение генов в определенных областях ДНК. Гены, которые должны оставаться выключенными, включаются, и наоборот, гены, которые должны быть активными, отключаются.
«В саркоме Юинга и других видах рака, включающих транскрипционный фактор, такие мутированные транскрипционные факторы приводят к ненормальному поведению клеток и росту опухоли, - поясняет Стегмайер. – При этом известно, что CDK12 играет важную роль в регуляции генов».
В мышиной модели команда показала, что ингибиторы CDK12 значительно замедляют рост опухоли и увеличивают выживаемость мышей с опухолью саркомы Юинга. Они также обнаружили, что другие исследователи рака доказали связь между CDK12 и раком яичников. Ингибирование CDK12 в саркоме Юинга имеет двойное преимущество: замедляет рост раковых клеток и делает их чувствительными к ингибиторам PARP.
«Когда мы объединили ингибиторы CDK12 и PARP в клетках саркомы Юинга в мышиных моделях, то увидели положительный эффект, - говорит Стегмайер. - Мы обнаружили, что ингибиторы CDK12 оказывают влияние на гены, важные для регуляции повреждений ДНК в клетках саркомы Юинга».
Более того, комбинация препаратов ингибитора CDK12 и PARP не оказывала токсического воздействия на костный мозг мышей. Учитывая экспериментальные результаты, Стегмайер и ее коллеги собираются протестировать комбинации ингибиторов CDK12 и PARP в клинических испытаниях.
«Ингибирование PARP уже одобрено Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США для использования при некоторых раковых заболеваниях, а ингибиторы CDK12 и других белков CDK находятся на ранней стадии клинического тестирования, - говорит Стегмайер. - Надеюсь, мы сможем продолжить испытания на детях с саркомой Юинга».
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-01-cancer-bullseye-drug-ewing-sarcoma.html
