Исследователи определили новую потенциальную мишень для иммунотерапии при раке поджелудочной железы, которая до сих пор была устойчивой к лечению.
Исследовательская группа онкологического центра при Университете Техаса обнаружила сверхэкспрессию иммунной контрольной точки VISTA, особенно в макрофагах, которые проникали в опухоли поджелудочной железы. Статья опубликована в Proceedings of the National Academy of Sciences.
«VISTA является потенциальной терапевтической мишенью при раке поджелудочной железы, и существует несколько антител, блокирующих VISTA, – говорит соавтор Падмани Шарма, профессор кафедры онкологии и иммунологии. – Необходимо также провести дополнительное исследование, чтобы увидеть, сможем ли мы определить другие цели для этих VISTA-позитивных клеток».
Существующие ингибиторы иммунной контрольной точки, которые запускают иммунную атаку путем блокирования PD-1 и CTLA-4 в Т-клетках, оказались неэффективными против рака поджелудочной железы. Пятилетняя выживаемость для пациентов с раком поджелудочной железы составляет 7 процентов или менее.
Сначала исследователи проанализировали экспрессию девяти иммуноингибирующих генов в 23 хирургически удаленных опухолях рака поджелудочной железы и обнаружили, что результаты разные для двух групп пациентов: 11 с высокой экспрессией ингибирующих генов и 12 с низкой экспрессией.
У пациентов с низкой экспрессией иммунных ингибиторов средняя выживаемость составила 37 месяцев против 20 месяцев в группе с высокой экспрессией, что указывает на потенциальное иммунное влияние на общую выживаемость.
Рак поджелудочной железы включает высокую плотность стромы, незлокачественных клеток, в то время как у меланомы минимальная строма. Эти различия вошли в анализ. Опухоли поджелудочной железы состояли из 30 процентов злокачественных клеток и 70 процентов стромы. Помимо различающегося соотношения стромальных клеток, архитектура типов опухолей также разалична.
Анализ 29 необработанных опухолей рака поджелудочной железы и 44 необработанных меланом обнаружил более высокий уровень клеток, экспрессирующих ингибиторные контрольные молекулы PD-1 и PD-L1. Однако опухоли поджелудочной железы имели более высокую экспрессию VISTA.
В случае рака поджелудочной железы Т-клетки были сосредоточены в основном в строме, а не в злокачественных клетках, в то время как они равномерно распределялись между раковыми клетками и стромой в меланоме.
Для исследователей это имеет смысл. Они также отметили, что стромальные клетки могут удерживать Т-клетки вне раковых клеток. Известно, что VISTA дезактивирует Т-клетки. В то время как исследователи обнаружили примерно одинаковую плотность CD68-позитивных макрофагов в опухолях обоих типов, при раке поджелудочной железы они вновь были сосредоточены в строме. Макрофаги в опухолях поджелудочной железы имели значительно более высокую экспрессию VISTA.
Отдельное сравнение трех типов опухолей поджелудочной железы (необработанных первичных, обработанных метастатических и первичных опухолей, предварительно обработанных перед операцией) выявило низкое проникновение Т-клеток в метастатические опухоли и повышенный уровень VISTA в необработанных первичных и метастатических опухолях.
Анализ семи образцов поджелудочной железы показал, что CD68-позитивные макрофаги имели разные пути PD-L1 и VISTA, которые по отдельности ингибируют иммунный ответ. Эксперименты с Т-клетками, взятыми из опухолей трех пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, показали, что активный путь VISTA снижал активные ответы Т-клеток в опухоли в большей степени, чем ингибирование PD-L1. Это говорит о том, что лечение ингибированием PD-1 / PD-L1 может быть неудачным, поскольку необработанный путь VISTA все еще подавляет иммунный ответ.
Будущие исследования будут включать изучение стратегий комбинированной терапии для увеличения инфильтрации Т-клеток, возможно, с использованием ингибирования контрольной точки анти-CTLA-4, плюс антитела VISTA для нацеливания на макрофаги.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/01/190111112839.htm
