Исследователи детской исследовательской больницы Св. Иуды распутывали происхождение и идентифицировали мутации, связанные с развитием острой лейкемии. Сегодняшнее исследование представляет собой предварительную онлайн-публикацию в журнале Nature и закладывает основу для более эффективного лечения пациентов с высоким риском рака.
Исследование было сосредоточено на острой лейкемии смешанного фенотипа (MPAL), подтипа острой лейкемии, которая составляет около 3 процентов из примерно 3500 случаев детской диагноза острой лейкемии, диагностированных ежегодно в США, также встречается у взрослых. Их лечение осложняется тем, что MPAL не вписывается полностью в один диагноз, но включает признаки как острого лимфобластного лейкоза, так и острого миелоидного лейкоза. Эти маркеры, которые помогают определять лечение, иногда меняются со временем или лечением, в некоторых случаях достаточно, чтобы изменить диагноз с одного типа на другой.
«У всех типов рака кров очень разные методы лечения, но у MPAL есть особенности, поэтому вопрос о том, как лучше всего лечить пациентов с MPAL, бросает вызов сообществу лейкемии во всем мире, а долгосрочная выживаемость пациентов была плохой», - сказал Чарльз Муллиган, член департамента патологии Св. Иуды. Он и Хирото Инаба, доктор философии, кандидат наук, ассоциированный член департамента онкологии Св. Иуды, являются соответствующими авторами исследования. Долгосрочная выживаемость для молодых пациентов с MPAL составляет 47-75 процентов и 65-75 процентов для острого миелоидного лейкоза.
Выводы
В этом исследовании ученые определили мутации, которые определяют два наиболее распространенных подтипа MPAL, B / myeloid и T / myeloid. Исследователи также сообщили о том, что некоторые пациенты с MPAL могут извлечь пользу из существующих целевых методов лечения, включая ингибиторы, нацеленные на тирозинкиназу FLT3. Фермент стимулирует рост лейкемических клеток.
Ученые также показали, что мутации присутствуют в развивающихся «незрелых» клетках крови, включая гемопоэтические (кровяные) стволовые клетки, которые приводят к возникновению всех других типов клеток крови. Находка помогает решить необъяснимый признак MPAL - почему лейкозные клетки имеют как миелоидные, так и лимфоидные функции. Напротив, ALL и AML включают один тип миелоидной или лимфоидной клетки крови. «Эти данные свидетельствуют о том, что основополагающая мутация происходит на ранних стадиях развития клеток крови, в некоторых случаях в гематопоэтических стволовых клетках, и приводит к острой лейкемии с особенностями как миелоидных, так и лимфоидных клеток», - говорит Томас Александр, доктор медицины.
Якобучи использовал одноцелевые методы секвенирования для отслеживания мутаций гемопоэтических стволовых клеток у пациента с подтипом T / myeloid MPAL и пациента с подтипом M / myeloid MPAL. У пациентов были разные генетические изменения.
В более широком смысле, исследование добавляет доказательства из раковой генетики для поддержки модели развития системы крови, в которой судьба развития клеток крови (прародителя) определяется позже в процессе развития, чем ранее признано.
«Эти результаты дают скачок в понимании этой болезни, которая обеспечивает генетически обоснованную основу для разработки клинических испытаний для разработки более эффективных методов лечения MPAL», - сказал Инаба.
Исходя из результатов исследования, ученые предложили обновить классификации Всемирной организации здравоохранения острой лейкемии, включив в нее три новых подтипа MPAL. Они включают два подтипа, чьи сигнатурные мутации в генах WT1 и ZNF384 были идентифицированы в этом исследовании.
Выводы основаны на том, что, вероятно, является наиболее полным геномным анализом MPAL. Исследователи использовали секвенирование следующего поколения - в том числе цельный геном, целую экзому и секвенирование РНК - для анализа 115 образцов лейкемии у детей с MPAL. Образцы предоставили исследовательские центры и другие организации в США, Европе, Израиле, Азии и Австралии.
Exome - это часть генома, который несет белок-кодирующую область. Секвенирование РНК обеспечивает моментальный снимок выражаемых генов. Результаты включали данные, полученные в результате инициативы «Терапевтически применимые исследования для создания эффективных методов лечения (TARGET)» Национального института рака.
Мутации MPAL
Ранее были идентифицированы четыре подтипа MPAL, но до этого исследования генетическая основа T / myeloid и B / myeloid подтипов была загадкой.
Исследователи показали, что T / myeloid и B / myeloid подтипы генетически различны, но имеют сходство с другими подтипами лейкемии.
Например, WT1 был наиболее часто мутированным геном транскрипционного фактора в T / myeloid MPAL. WT1 также обычно изменяется в подтипе ALL, называемом ранним предшественником Т-клеток ALL. Исследователи поближе познакомились и обнаружили, что предшественник Т-клеток предшественника ALL и T / myeloid MPAL разделяют другие молекулярные сходства и могут извлечь выгоду из подобных методов лечения, включая терапию, которая нацеливает сигнальные пути клеток.
Напротив, 48% случаев B / myeloid MPAL переносили перегруппировку в геном транскрипционного фактора ZNF384. Сообщалось также о перестройке генов в случаях B-ALL. Когда исследователи более пристально смотрели на случаи B-ALL и B / myeloid MPAL с перегруппировкой ZNF384, они обнаружили, что болезни неотличимы.
«Это биологически и клинически важно», - сказал Маллиган. «Полученные данные свидетельствуют о том, что перегруппировка ZNF384 определяет отдельный подтип лейкемии, и изменение должно использоваться для направления лечения».
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-09-treatment-acute-leukemia-children.html
