По данным исследователей из Йельского онкологического центра, противораковый препарат, который, как считается, имеет ограниченные сферы применения, обладает «суперсилой». Он может препятствовать восстановлению ДНК раковых клеток, и, таким образом, ухудшать их выживаемость. Результаты работы ученых были опубликованы в журнале «Science Translational Medicine.
Исследователи считают, что комбинация этого препарата, седираниба, с другими противоопухолевыми агентами может нанести смертельный удар раку, который использует определенный путь (или процесс) для создания клеток, восстанавливающих ДНК.
Ученые крайне заинтересованы в разработке препаратов, ингибирующих восстановление ДНК, так как они могут стать эффективными помощниками химиотерапии или радиотерапии, цель которых - разрушить ДНК в раковых клетках. Управление репарацией ДНК может значительно улучшить клинические исходы пациентов при традиционном лечении рака.
«Использование седираниба может помочь в лечении ряда онкологических заболеваний, который зависит от пути, на который нацеливается этот препарат, - отметили исследователи. – Если бы мы могли идентифицировать типы рака, которые зависят от этого пути, мы бы смогли атаковать ряд опухолей».
Седираниб был разработан для ингибирования рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который стимулирует образование кровеносных сосудов, необходимых опухолям для роста. Но он оказался менее эффективным, чем одобренный FDA ингибитор пути VEGF, Авастин.
Тем не менее, недавнее клиническое исследование показало, что комбинация седираниба и олапариба, зарегистрированного как Lynparza, может принести пользу пациентам со специфической формой рака яичников. Олапариб, первый одобренный препарат, который ингибирует фермент репарации ДНК ,PARP, продемонстрировал многообещающие результаты в уничтожении раковых клеток с дефектами восстановления ДНК, вызванными мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.
Но комбинация седираниба и олапаниба была эффективна при раке яичников, у которого не было мутаций BRCA1 и BRCA2.. Это привело к запуску нескольких клинических испытаний, исследующих этот лекарственный дуэт при различных типах рака, включая рак простаты и легкого.
Ученые из Йельского университета хотели понять, как седираниб смог оказать такое мощное воздействие на опухоль.
Они предположили, что в этом клиническом исследовании препарат отключил ангиогенез, процесс образования новых кровеносных сосудов. Блокирование ангиогенеза приводит к созданию низкокислородной среды внутри опухоли, гипоксии. Согласно прошлым исследованиям, низкий уровень кислорода отрицательно влияет на восстановление ДНК. То есть гипоксия, вызванная седиранибом, ослабила репарацию ДНК.
Но исследование показало, что, хотя седираниб действительно помогал остановить рост новых кровеносных сосудов, у него также была другая, более мощная, функция. Он отключал репарацию ДНК на ранней стадии.
«В отличие от олапариба, седираниб не блокировал молекулу репарации ДНК, а влиял на регуляцию, с помощью которой экспрессируются гены репарации ДНК» - сообщили ученые.
Седираниб делает опухоли более чувствительными к воздействию олапариба, так как он не дает раковым клеткам восстанавливать свою ДНК при помощи гомологичного восстановления (HDR), при котором нормальная цепь ДНК используется для восстановления идентичной, но поврежденной цепи ДНК.
Лекарство также ингибирует рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR), который участвует в росте клеток.
В будущем ученые планирую продолжить исследования седираниба, чтобы расширить потенциал обнаруженной синтетической летальности для других типов рака.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/05/190515144013.htm