Исследователи Университета Ньюкасла и Данди раскрыли альтернативный путь того, как препарат Палбоциклиб приводит злокачественные клетки рака молочной железы к гибели.
Палбоциклиб - препарат, используемый для лечения рака молочной железы с высоким уровнем эстроген-рецептор. Он вызывает остановку клеточного цикла и старение, необратимое состояние покоя, подлежащие очистке иммунитетом.
Примечательно, что механистические детали того, как Палбоциклиб заставляет раковые клетки стареть, в значительной степени неизвестны до настоящего времени. Профессор Маттиас Трост из Университета Ньюкасла вместе с коллегами из Университета Данди более детально исследовал способ действия препарата и обнаружил протеасому, клеточный механизм деградации, жизненно необходимый для контроля клеточной пролиферации, как ее еще неизвестной цели.
Открытие может потенциально помочь расширить методы лечения рака молочной железы на основе Палбоциклиба и определить пациентов, которые получат наибольшую выгоду от этого лекарства. Исследование опубликовано сегодня в журнале EMBO.
Замедление распространения
Палбоциклиб разработан, чтобы предотвратить рост опухоли, предотвращая ключевыми молекулами процесса клеточного цикла. Он ингибирует циклин-зависимую киназу 4 (CDK4) и близкородственный CDK6; два фактора, которые необходимы для вовлечения клеток в фазу репликации ДНК. Однако недавние наблюдения показывают, что Палбоциклиб эффективен, чем терапия путем блокировки CDK4 / 6. Клетки, обработанные Палбоциклибом, необратимо выходят из цикла деления клеток и входят в состояние, называемое клеточным старением.
В этом исследовании ученые подробно рассмотрели, почему клетки, обработанные Палбоциклибом стареют. Исследователи использовали новый метод, называемый профилированием теплового протеома, для обнаружения клеточных изменений, вызванных лекарством. Эта технология основана на наблюдении вызванных лекарственными средствами изменений в термической стабильности клеточных белков. Метод будет собирать белки, которые либо напрямую связываются с препаратом, либо изменяют активность в ответ на него.
При таком подходе исследователи обнаружили, что Палбоциклиб вызвал существенные изменения в протеасоме, белковый комплекс, разрушающий ненужные или поврежденные белки. Палбоциклиб отделяет протеосомный компонент ECM29. После освобождения протеасом деградирует белки, необходимые для прогрессирования клеточного цикла, тем самым приводя клетки в старение.
«Хотя было известно, что Палбоциклиб останавливает пролиферацию путем ингибирования CDK4 / 6, индуцирование протеасомной активности может быть дополнительным механизмом, который обеспечивает полноту ареста клеточного цикла», - говорит д-р Микаэль Бьёрклунд, один из ведущих авторов исследования.
Протеасомальная активность должна быть точно отрегулирована к прямым клеткам посредством деления клеток, деградации правильных белков в нужное время, чтобы помочь продвижению клетки на следующий шаг в цикле деления. Все, что нарушает это жесткое регулирование, скорее всего, будет препятствовать распространению. Соответственно, как активаторы, так и супрессоры протеасомальной активности рассматривались как варианты лечения рака молочной железы.
Открытие, что Палбоциклиб может активировать протеасомную активность, важно при рассмотрении возможных комбинаций лекарств для лечения рака молочной железы.
«Работа предполагает, что ингибиторы протеасомы и Палбоциклиб не являются хорошей комбинацией, учитывая, что они действуют в противоположных направлениях», - говорит профессор Маттиас Трост из Института клеточных и молекулярных биологических наук Университета Ньюкасла, который возглавлял исследование.
Исследователи обнаружили, что, по крайней мере, для определенных типов рака молочной железы, пациенты с низким уровнем ECM29 имеют более длительный период безрецидивной выживаемости. «ECM29, возможно, может быть биомаркером для прогнозирования чувствительности пациентов к Палбоциклибу. Препарат будет более полезен у пациентов с высокими уровнями ECM29», - говорит Трост.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-04-hijack-degrading-complexes-cancer-cells.html
