Исследователи из Университета Техаса выявили связь между ферментом, связанным с формированием рака, и устойчивостью к терапии у пациентов с немелкоклеточным раком легких с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Они полагают, что две существующие терапии могут быть перспективными для клинических исследований этого смертельного и распространенного рака легких, рецидив которого часто происходит в течение одного года после лечения.
Исследование выявило уникальную «зависимость» между дельта-ферментом протеинкиназой С (PKCδ), обнаруженной в опухолях легких, и стандартным лечением, называемым ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Основываясь на образцах тканей мыши и человека, эта связь позволяет PKCδ уменьшить способность ингибиторов тирозинкиназы предупреждать рак. Результаты были опубликованы 10 декабря в онлайн-выпуске Cancer Cell.
Приблизительно 160 000 человек в США ежегодно диагностируют рак легких, и примерно 15 000 человек имеют метастатическое заболевание с мутациями EGFR.
При немелкоклеточном раке легких с мутацией EGFR было выявлено несколько методов устойчивости к EGFR-мутациям, но устойчивость к лечению остается серьезной проблемой. Исследование идентифицировало PKCδ как общий медиатор, общий для многих методов устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы EGFR, и оно в значительной степени демонстрирует, что ингибирование PKCδ способствует ингибиторам тирозинкиназы EGFR индуцировать регрессию устойчивых опухолей с мутацией EGFR».
EGFR представляют собой белки, принадлежащие к семейству, называемому рецепторными тирозинкиназами (РТ), часто мутирующими в рак легких, которые вызывают клеточные изменения, включая усиленный рост клеток, образование опухолей и метастазирование. Ингибиторы тирозинкиназы прерывают передачу сигналов EGFR клетками и подавляют развитие опухоли. Тем не менее, у пролеченных опухолей в конечном итоге развивается резистентность из-за множества механизмов, известных под общим названием резистентность к гетерогенности опухоли, которая включает дополнительные мутации EGFR и / или избыточную экспрессию других рецепторов тирокиназы.
Было разработано новое поколение ингибиторов тирозинкиназы, нацеленных на специфические резистентные механизмы, которые помогают пациентам жить еще несколько месяцев, но рецидив все еще происходит, и в конечном итоге пациенты остаются без вариантов лечения. Чтобы преодолеть устойчивость к гетерогенности опухоли, очень важно определить общий медиатор, который при блокировке может обеспечить эффективное лечение.
Исследователи наблюдали высокие уровни активации PKCδ у мышей с опухолями и образцов тканей пациентов, что показало, что PKCδ является требованием к устойчивости к ингибиторов тирозинкиназы и связано с худшей выживаемостью без прогрессирования после лечения.
Исследователи обнаружили комбинацию двух методов лечения, изученных на мышах, гефитиниба и сотрастаурина, которые, по-видимому, эффективны в качестве потенциальной стратегии лечения EGFR-мутантной устойчивости к раку легких. Гефитиниб является одобренным ингибитором тирозинкиназы для EGFR-мутантного рака легких, в то время как сотрастаурин одобрен для использования в клинических исследованиях при раке и других заболеваниях.
«Поскольку гефитиниб получил одобрение регулирующих органов у пациентов с раком легких, а сотрастаурин доступен для клинических исследований, комбинация может быть легко протестирована в клинических испытаниях, особенно для пациентов, у которых опухоль развила резистентность к ингибиторам тирозинкиназы. «Мы надеемся, что новые методы лечения, которые могут появиться в результате таких исследований, могут быть полезны для пациентов, которые не ответили на существующие методы лечения».
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-12-key-enzyme-linked-therapy-resistance.html
