Острый миелоидный лейкоз или рак, который поражает костный мозг, развивается быстрыми темпами. Его причины еще недостаточно понятны. Обычным лечением этого типа лейкемии является химиотерапия, но некоторые люди реагируют на нее лучше, чем другие. Новое исследование объясняет, почему это так.
Согласно недавнему исследованию, результаты которого теперь появляются в журнале JCI Insight, подход химиотерапии к острому миелоидному лейкозу (ОМЛ) имеет частоту ответа 40-70 процентов.
Однако «более половины пациентов имеют рецидивы в течение 3 лет».
Что заставляет некоторых людей лучше реагировать на лечение, и у кого меньше шансов испытать рецидив после терапии?
Первый автор исследования доктор Ирум Хан и его коллеги из Университета штата Иллинойс в Чикаго (UIC) сообщают, что около трети людей с диагнозом ОМЛ имеют конкретный вариант гена NPM1, и именно эти люди имеют лучший ответ к лечению.
В своем исследовании ученые показывают, как мутация NPM1 приносит пользу людям с ОМЛ, и они обсуждают, как их результаты могут привести к лучшей, более эффективной терапии для этого состояния.
Ключевая генетическая мутация
Как объясняют исследователи, связь между мутацией гена NPM1 и улучшенными коэффициентами ответов была впервые обнаружена исследователем UIC Андреем Гартелем и его коллегами в предыдущих исследованиях.
NPM1 кодирует одноименный белок, который, в свою очередь, регулирует активность и влияет на положение другого белка, известного как FOXM1. Обычно белок NPM1 сохраняет FOXM1 в ядрах клеток.
В раковых клетках FOXM1 позволяет активировать определенные онкогены или гены, которые играют активную роль в развитии рака. Люди с очень высоким уровнем FOXM1 часто имеют более плохие результаты после лечения.
Однако у индивидуумов с конкретной мутацией в гене NPM1 FOXM1 «выталкивается» из ядра клетки, где он может влиять на активность генов, и в цитоплазму, обеспечивая тем самым, что этот белок «изолирован» и не способен взаимодействовать с онкогенами.
Это означает, что люди с мутацией гена NPM1 лучше реагируют на химиотерапию, а также улучшают долгосрочные результаты.
Из-за этих результатов исследователи UIC предположили, что если они смогут нацелить и блокировать FOXM1 у людей с AML, у которых нет подходящего варианта гена NPM1, они могут улучшить реакцию этих людей на химиотерапию.
Как один прогноз влияет на другой
В новом исследовании Хан, Гартель и его коллеги решили более подробно рассмотреть механизмы белка NPM1 и FOXM1 в случаях ОМЛ. Во-первых, они собрали и проанализировали образцы клеток костного мозга у 77 человек с этим диагнозом.
Анализ исследователей подтвердил, что присутствие FOXM1 в ядрах клеток было связано с более слабым ответом на химиотерапию.
«Когда мы заглянули в медицинские записи пациентов, мы увидели, что те, у кого есть FOXM1, присутствующие в ядре их раковых клеток, имели худшие результаты лечения, более высокие показатели резистентности к химиотерапии и более низкие показатели выживаемости по сравнению с пациентами без FOXM1, присутствующими в ядре».
Они также тестировали эти результаты на мышиной модели лейкемии, причем грызуны сконструировали для производства большего количества FOXM1, что стимулировало бы развитие этой болезни.
Когда этих мышей лечили цитрабином, химиотерапевтическим препаратом, который часто используется в терапии ОМЛ, исследователи заметили, что эти животные ответили менее хорошо на лечение, по сравнению с контрольной группой грызунов с лейкемией, но с нормальным уровнем FOXM1.
«Наше нахождение предполагает, что чрезмерная экспрессия FOXM1 напрямую индуцирует хеморезистентность [устойчивость к химиотерапии], что соответствует тому, что мы видели в нашем анализе уровней FOXM1 пациентов и их результатах лечения», - говорит Хан.
Поиск лучшей терапии
Наконец, исследовательская группа использовала эксперименты на клетках ОМЛ для проверки эффективности нового препарата - ixazomib, который в настоящее время используется для лечения миелоидного лейкоза.
Исследователи увидели, что иксазомиб показал свое обещание, особенно потому, что он блокировал активность FOXM1 в клетках.
Кроме того, когда Хан и его коллеги лечили клетки ОМЛ как с помощью иксазомиба, так и с помощью химиотерапевтических препаратов, которые обычно применялись для лечения миелоидного лейкоза, таких как цитарабин и антрациклины, раковых клеток умерло намного больше, чем при применении только стандартной химиотерапии.
«Иксазомиб, - объясняет Гартель, - дал синергетический химиотерапевтический ответ при добавлении к стандартной химиотерапии», добавив: «Мы полагаем, что это вызвано иксазомибом, ингибирующим активность FOXM1».
Исследователи стремятся еще раз протестировать свою новую стратегию сочетания наркотиков, надеясь, что в будущем они смогут применить ее к людям с ОМЛ и плохой реакции на регулярные методы лечения.
«Препараты, которые подавляют FOXM1 в сочетании со стандартным лечением, например, ixazomib, должны привести к лучшим результатам, - говорит Хан, - но в конечном итоге для доказательства этой теории потребуются клинические испытания».
Источник: https://www.medicalnewstoday.com/articles/322754.php
