Исследователи из Института Wistar обнаружили, что объединение ингибиторов PARP, недавно одобренных для лечения рака яичников BRCA-мутанта, с другим ингибитором малых молекул, эффективен для этого типа онкологии без мутаций гена BRCA1 и BRCA2. Это исследование было опубликовано в онлайн издании Cell Reports.
Рак яичников является наиболее смертоносным гинекологическим заболеванием, и терапевтические возможности остаются ограниченными. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2, которые функционируют при восстановлении поврежденной ДНК и в поддержании стабильности генетического материала, являются общими и имеют причинную роль в развитии этого типа рака. Клетки с дефектом в этих генах имеют нефункциональные белки BRCA и не могут должным образом восстановить поврежденную ДНК. В результате они с большей вероятностью будут развивать дальнейшие генетические изменения, которые могут привести к раку.
«Ингибиторы PARP являются эффективной стратегией для уничтожения раковых клеток BRCA-мутантов и они недавно были одобрены для лечения рака яичников, но как расширить их возможности при лечении других раковых опухолях», - сказал, Руган Чжан, доктор философии, заместитель директора Центра рака им. Вистара, профессор и руководитель программы программ генной экспрессии и регулирования. «Мы определили стратегию, чтобы сенсибилизировать BRCA-опытные раковые заболевания яичников до ингибиторов PARP и расширить их клиническую эффективность для большей группы пациентов».
Предыдущие исследования показали, что в отсутствие мутаций BRCA одновременное ингибирование других репарационных белков ДНК, таких как WEE и TOPBP1, может сенсибилизировать раковые клетки к ингибиторам PARP. Чжан и его коллеги обнаружили, что блокирование активности регулятора транскрипции BRD4 с помощью небольшого ингибитора молекулы приводило к уменьшению экспрессии белков восстановления ДНК, включая WEE и TOPBP1. Важно отметить, что это привело к усилению чувствительности BRCA-опытных клеток рака яичников к ингибитору PARP, поскольку комбинация обоих ингибиторов способна индуцировать гибель клеток.
Механически ингибирование BRD4, принадлежащее к семейству BET белков, что позволило клеткам с поврежденным ДНК, вызванным ингибитором PARP, перейти в стадию деления без восстановления повреждений, что привело к гибели клеток с помощью явления, называемого митотической катастрофой.
«Совместное использование этих ингибиторов может быть потенциально применено к широкому спектру злокачественных новообразований, независимо от мутационного статуса генов BRCA», - сказал Сергей Каракашев, кандидат медицинских наук, соавтор исследования и докторант-исследователь в лаборатории Чжан, «Поэтому мы ожидаем, что работа будет иметь далеко идущее применение в разработке новых комбинаторных противораковых препаратов».
Источник: https://medicalxpress.com/news/2017-12-combination-therapy-shown-effective-ovarian.html
