Регуляторный белок c-MYC играет важную роль в содействии к развитию многих типов опухолей. Фактор транскрипции c-MYC контролирует активность большого числа генов, участвующих в клеточном делении, и его чрезмерное выражение приводит к чрезмерной пролиферации клеток. Новое исследование, проведенное командой под руководством профессора Хайко Геркекинг в Институте патологии ЛМУ (и Немецкого онкологического консорциума), теперь показывает, что c-MYC индуцирует продуцирование транскрипционного фактора, который увеличивает количество стволовых клеток в кишечном эпителии, и тем самым способствует образованию аденомы в толстой кишке. Их результаты появляются в онлайн-журнале Nature Communications.
Примерно у 90 процентов пациентов, которые имеют карциному толстой кишки, экспрессия белка c-MYC сильно увеличивается из-за мутаций в пути APC / β-catenin. В результате, гены, активируемые c-MYC, сами регулируются. Среди мишеней c-MYC является ген AP4, который кодирует фактор транскрипции с тем же именем (AP4). Факторы транскрипции, такие как c-MYC и AP4, действуют как регуляторные переключатели, которые позволяют генетическую информацию, кодируемую в определенных сегментах ДНК, транскрибироваться в мессенджерную РНК, которая программирует синтез соответствующих белков. Геркекинг и его коллеги ранее продемонстрировали, что AP4 способствует метастазированию опухолей толстой кишки. «Однако нормальная функция белка в кишечном эпителии оставалась неизвестной, и участвует ли она в первичном опухолегенезе в органе, неясно», объясняет Гермекинг.
Чтобы исследовать это дальше, ученые обратились к экспериментальной мышиной модели для наследственного аденоматозного полипоза толстой кишки у людей. В этом штамме ApcMin мышей, который особенно подвержен развитию рака толстой кишки, команда удалила ген Ap4 конкретно в эпителий толстой кишки. «Оказалось, что мыши, у которых не было белка Ap4, развивали значительно меньше опухолей и выживали в среднем на 100 дней, в среднем, чем мыши, которые все еще могли синтезировать его», - говорит Геркекинг. Удивительно, но потеря Ap4 не влияла на скорость деления либо нормальных, либо опухолевых эпителиальных клеток в толстой кишке. Вместо этого удаление Ap4 связано с уменьшением количества взрослых стволовых клеток, присутствующих в ткани. «Этот вывод подтверждает недавно предложенную модель, в которой постулируется, что заболеваемость опухолегенезом коррелирует с количеством стволовых клеток в органе. Стволовые клетки, таким образом, особенно восприимчивы к злокачественной трансформации», - говорит Геркекинг.
Дальнейшие исследования культивируемых, опухолевых, кишечных клеток, выращенных в условиях, в которых они образуют агрегации, известные как органоиды и туророиды, подтвердили эффект. Анализ активности генов в этих микроструктурах позволил исследователям сделать вывод о том, что Ap4 действует на двух важных сигнальных путях, которые регулируют баланс между поддержанием и дифференциацией стволовых клеток и подсказывают масштабы в отношении стволовых клеток.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-09-colorectal-cancer-scales.html
