Ученые выявили новый способ преодоления резистентности к химиотерапии при остром миелоидном лейкозе. Если прорыв в лаборатории будет переведен в клинические исследования, это может значительно улучшить перспективы выживания людей с редким раком крови.
Исследователи из Оттавской больницы и Университета Оттавы, как в Канаде, видели, что отсутствие белка, называемого MTF2, помогает изменять экспрессию генов в ядре миелоидной лейкемии (ОМЛ) таким образом, что они будут развивать устойчивость к химиотерапии.
MTF2-дефицитные ОМЛ-клетки, считают ученые, сверхэкспрессируют ген, способствующий развитию рака, называемый MDM2. Он блокирует белок-супрессор опухоли p53 и нарушает процесс клеточного цикла, который приводит к их гибели, когда химиотерапия повреждает клетки.
Затем они протестировали эффект блокировки MDM2 в мышиной модели хеморезистентного ОМЛ. Все мыши, получившие лечение наряду с химиотерапией, выжили и показали «полную ремиссию», тогда как те, которые получали химиотерапию, умерли.
Отчет об исследовании - вместе с подробным описанием механизмов, лежащих в основе основных механизмов экспрессии генов, - теперь присутствует в журнале Cancer Discovery.
ОМЛ и химиосопротивление
ОМЛ - это рак крови, который начинается в костном мозге, где организм создает новые клетки крови. Рак вскоре распространяется в кровоток. В некоторых случаях он может распространяться и на другие части тела, такие как печень, селезенка, лимфатическая система, яички, мозг и спинной мозг.
Хотя редко, ОМЛ является наиболее распространенным раком крови у взрослых. Обычно он наступает после 45 лет, но также может появляться у молодых людей, включая детей. Средний риск развития в течение жизни в Соединенных Штатах составляет около 0,5 процента.
По данным Американского онкологического общества (ACS), в 2018 году в США будет зарегистрировано около 19 520 новых случаев заболевания ОМЛ и около 10 670 смертей от этой болезни.
Преодоление резистентности к химиотерапии является серьезной проблемой в лечении ОМЛ. Большинство людей, которые умирают из-за хеморезистентности. Около трети людей вообще не реагируют, тогда как 40-50 процентов могут ответить сначала, но затем их рак возвращается.
В предыдущей работе профессор Стэнфорд и его команда обнаружили, что MTF2 играет важную роль в создании крови. Они создали это новое исследование, чтобы изучить роль белка в раке.
MTF2 помогает блокировать ген, способствующий развитию рака
Используя образцы, взятые у людей с ОМЛ, команда обнаружила, что шанс остаться в живых через 5 лет после начала химиотерапии был в три раза выше у тех, кто имел «нормальную активность MTF2» в своих ОМЛ - клетках по сравнению с пациентами с низкой активностью.
Сначала они подумали об использовании MTF2 в качестве биомаркера для определения того, какие люди с ОМЛ могут извлечь наибольшую пользу из экспериментальных методов лечения.
«Но тогда, - объясняет профессор Стэнфорд, - мы начали думать, что если бы мы могли понять, что делает MTF2, возможно, мы сможем использовать эту информацию для разработки нового лечения».
Затем они углубились в активность MTF2 и обнаружили, что белок изменил экспрессию гена, позволив размещать химические метки рядом с геном MDM2, способствующим раку. Эти метки уменьшают экспрессию гена.
Когда группа открыла клетки ОМЛ с нормальной активностью MTF2 для химиотерапии, они испытали нормальную судьбу поврежденных клеток: тип запрограммированной гибели клеток, называемый апоптозом. Это связано с тем, что наличие MTF2 позволило химическому тегу, который ингибирует MDM2.
Тем не менее, клетки ОМЛ с низкой активностью MTF2 не имели возможности размещать метки вблизи MDM2 и уменьшать его экспрессию. Поэтому они не вошли в путь смерти клеток и продолжали жить и делиться, даже когда команда подвергала их воздействию большого количества химиотерапии.
Блокаторы MDM2 с химиотерапией
Исследователи затем тестировали препараты, которые блокируют MDM2 на мышиных моделях ОМЛ. Они разработали модели с использованием химиорезистентных клеток ОМЛ у людей.
Все мыши, которые получали как блокаторы MDM2, так и химиотерапию, пережили 4-месячное исследование, тогда как те, которые получали только химиотерапию - умерли.
Соавтор исследования доктор Кэрин Я. Ито, старший следователь больницы Оттавы, говорит, что они очень воодушевлены доклиническими данными из исследования на животных.
До сих пор много работы, например, поиск подходящих лекарств для испытания и разработка теста для выявления пациентов, которые, скорее всего, будут реагировать на экспериментальное лечение.
Источник: https://www.medicalnewstoday.com/articles/323444.php
