Большинство лекарственных препаратов (малых молекул), одобренных FDA, ингибируют ферменты – биологические белковые машины, которые катализируют химические реакции. Многие белки в биологии не являются ферментами, но они, тем не менее, влияют на состояние здоровья и заболеваемость человека. Среди них наиболее интересными лекарственными мишенями являются факторы транскрипции, так как они выполняют функцию «включения/выключения» экспрессии генов – процессов, которые могут вызвать развитие заболеваний и рака.
До недавнего времени считалось, что факторы транскрипции не поддаются воздействию лекарственных средств, так как они не имеют каталитических активных точек для связывания с лекарствами. Но в 2014 году было обнаружено, что талидомид и его аналоги – важные агенты в лечении множественной миеломы и других видов рака крови – инактивируют факторы транскрипции, используя неизвестный ранее способ действия. Эти препараты не ингибировали функцию белков-мишеней, но «вербовали» их в убиквитинлигазу( E3), которая помечает белки, как мусор, чтобы система удаления отходов в клетке их «выкинула».
В недавнем исследовании, опубликованном в «Science», ученые изучили, может ли аналогичный механизм вызвать деградацию других факторов транскрипции. Результаты показали, что модификации талидомида приводят к деградации различных транскрипционных факторов с доменами типа «цинковые пальцы», что является первым шагом в разработке будущих лекарств.
Ученые проследили новый способ действия на критических цинковых пальцах в деградированных факторах транскрипции. Цинковые пальцы – небольшие домены белка, стабилизированные ионами цинка. Домены цинкового пальца обычно действуют как модули взаимодействия для связывания ДНК, РНК или других белков. Более 800 белков, содержащих белки, которые вместе содержат более 6500 отдельных доменов цинкового пальца, содержатся в организме человека, представляя собой самый большой класс факторов транскрипции.
Обнаружив, что одного домена пальцевого цинка было достаточно, чтобы сделать специфический транскрипционный фактор восприимчивым к деградации, вызванной лекарствами, ученые исследовали, есть ли еще подобные примеры. Они идентифицировали в общей сложности 11 паттернов цинковых пальцев, которые привели к деградации в клетках.
Структурный анализ ученых показал, что возможно создание соединений, которые избирательно разрушают некоторые цинковые пальцы, что является хорошей возможностью для разработки новых противораковых лекарств.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/11/181105122438.htm
