Новые открытия исследователей из Рокфеллеровского университета могут помочь в разработке сильных комбинированных методов лечения лейкемии. В недавней работе, опубликованной в Nature, ученые показали, что можно деактивировать клеточные программы, вовлеченные в рост опухоли, если разрушить белок, регулирующий гены.
Центром этого исследования стали гистоны белки, которые обеспечивают поддержку генома, а также помогают регулировать экспрессию генов. Химические модификации гистонов могут включать и выключать близлежащие гены, и клетки интерпретируют эти химические метки с помощью разных «читающих» белков. Как только они опознают химически модифицированные гистоны и связываются с ними, читающие белки рекрутируют другие факторы, которые координируют активацию или ингибирование гена.
Этот процесс может нарушиться при раке, и препараты, которые выборочно ингибируют класс «читающих» белков BET, могут помочь в лечении болезни.
В настоящее время многонациональная исследовательская группа раскрыла аналогичный терапевтический потенциал для другого, недавно открытого, класса читающих белков. Эти белки имеют структурную особенность домен YEATS, которая распознает гистоны, модифицированные ацетильной группой.
Опасное слияние
Геномы раковых клеток могут стать крайне беспорядочными, с ДНК цепями, ломающимися и повторно соединяющимися друг с другом неестественными способами, которые нарушают генную функцию. Некоторые люди с лейкемией имеют клетки с геномными перестройками, которые объединяют ген, кодирующий белок MLL с различными белками, содержащими домены YEATS, такими как ENL. Подобная перегруппировка связана с очень плохими прогнозами и чаще всего встречается у очень молодых пациентов. Она возникает у 70% младенцев с острым лимфолейкозом и в более чем 35% случаев острого миелоидного лейкоза.
Ученые решили изучить, может ли ENL стимулировать рак, и выборочно удалили его ген из генома различных клеточных линий лейкемии. Они обнаружили, что мыши с трансплантированными раковыми клетками, очищенными от ENL, имели лучшие показатели здоровья, по сравнению с грызунами, получившими неизмененные лейкозные клетки. Их раковые клетки делились медленнее, а сами мыши жили дольше. Ученые предположили, что ENL является двигателем роста опухоли, и его действие можно остановить при помощи ингибитора.
Новые идеи в лечении лейкемии
Белки BET класс читающих белков не имеют домена YEATS, но они распознают гистоновые ацетильные метки через структурный элемент бромодомен. Когда исследователи протестировали действие препарата JQ1, ингибирующего бромодомен, у мышей с лейкемическими клетками, несущими YEATS-разрушающие мутации в ENL, эта двунаправленная атака была более эффективна, чем использование препарата в одиночку.
Ученые предполагают, что разработка препаратов, блокирующих функцию домена YEATS, и их использование в сочетании с существующими ингибиторами бромодомена, могут стать эффективным способом лечения лейкемии.
Источник: http://www.medicalnewstoday.com/releases/316270.php
