Согласно исследованию в Школе медицины Стэнфордского университета, соединение, найденное в цитрусовых маслах, могло бы облегчить сухость во рту, вызванное лучевой терапией у пациентов с раком головы и шеи.
Соединение, называемое d-лимоненом, защищает клетки, которые продуцируют слюну у мышей, подвергшихся лучевой терапии, без уменьшения эффектов радиации, связанных с поражением опухолей. Исследователи, возглавляемые аспиранткой Джули Сайки, также показали, что d-лимонен, принимаемый перорально, переносится в слюнную железу у людей.
Исследование будет опубликовано 21 мая в Трудах Национальной академии наук.
Около 40% пациентов с раком головы и шеи, получающих лучевую терапию, развивают сухость во рту, известную клинически как ксеростомию. Это более чем неудобно: пациенты изо всех сил пытаются говорить и проглатывают, и чаще развивают оральную боль или полости рта, и в некоторых случаях это может привести к удалению зубов, сказал Ле. И, хотя некоторое выздоровление может произойти в первые годы после терапии, как только слюноотделение нарушается, оно обычно уходит на всю жизнь.
Радиация может убить клетки слюны
Один препарат, называемый амифостин, одобрен для использования во время лучевой терапии, чтобы попытаться предотвратить сухость во рту, но его побочные эффекты, включая тошноту и потенциальное низкое кровяное давление, являются общими, поэтому он редко используется в клинике, сказал Ле.
Многие из клеток, продуцирующих слюну, которые необходимы для поддержания влажности во рту, находятся в паре структур, называемых подчелюстными железами, заправленных под нижней челюстной костью с каждой стороны подбородка. Радиация часто убивает эти клетки и, что более тревожно, также слюнные стволовые клетки и клетки-предшественники, которые необходимы для восстановления и восстановления способности слюны.
Ключом к сохранению функции слюны является защита этих редких, но критических стволовых клеток и клеток-предшественников. Это сложно, потому что после лучевой терапии в железе образуются токсичные, высокореактивные соединения, называемые альдегидами, которые накапливают клеточную функцию.
Ле, профессор Катарины Декстер Маккормик и профессор мемориала Стэнли Маккормика, который специализируется на лечении рака головы и шеи, сказал, что она провела десятилетние слушая от своих пациентов об их борьбе с сухостью во рту. «Я хотела что-то сделать», - сказала она.
Ее первоначальная стратегия состояла в том, чтобы попытаться восстановить стволовые клетки слюны, и, работая с этими клетками, ее лаборатория обнаружила, что они содержат высокие уровни фермента, называемого альдегиддегидрогеназой 3A1, или ALDH3A1. Фермент является членом большого семейства ферментов альдегиддегидрогеназы, белков, которые инициируют или ускоряют химические реакции, которые могут деформировать неприятные альдегиды. Но ALDH3A1 не соответствует саморазрушающимся альдегидам.
Ей нужно было найти что-то, чтобы усилить ее.
Глядя на Восток
Лев встретился с Мокли-Розеном через СПАРК, программу, основанную и координируемую Мокли-Розеном, которая проводит фундаментальные научные открытия в клинику. Мокли-Розен, который является профессором Джорджа Д. Смита в области переводческой медицины, более десяти лет работает над альдегиддегидрогеназами и получил доступ к библиотеке из 135 традиционных китайских экстрактов.
Многие из этих экстрактов были использованы в качестве лечения различных заболеваний у людей в течение сотен лет, повышая вероятность того, что они безопасны в использовании, сказал Мокли-Розен.
Ее команда обнаружила, что семь из этих 135 экстрактов активировали ALDH3A1. Это было до Сайки, чтобы узнать, может ли она разбить эти сложные природные экстракты - от растений, включая мандарин, лотос и азиатский корневище, известный как zhi mu на китайском языке, - чтобы выяснить, что именно активирует фермент.
«Она сделала немыслимое, действительно удивительное достижение. Она нашла единственный активный ингредиент, который активирует фермент, ALDH3A1», - сказал Мокли-Розен.
По общему признанию, Мокли-Розен и Сайки сказали, немного удачи и справедливого количества проб и ошибок. D-лимонен выделялся из других соединений в экстрактах, потому что он был относительно быстро разрушен в организме и был признан Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в качестве пищевого аромата, «общепризнанного как безопасный», который был одобрен для использования в качестве пищи, сказал Сайки.
Сайки сказала, что она была приятно удивлена ее находкой. «Это очень распространенная молекула, а иногда, как ученый, вы задаетесь вопросом: почему никто раньше не видел этого?» она сказала.
Затем им приходилось смотреть, будет ли d-лимонен обновляться ALDH3A1 в живых клетках.
Тестирование у мышей и людей
Серия экспериментов с клетками мыши, которые были подвергнуты воздействию излучения, показала, что d-лимонен снижает концентрации альдегидов как у взрослых, так и у слюнных стволов и клеток-предшественников. Даже когда клетки подвергались лечению через несколько недель после облучения, d-лимонен все еще улучшал их способность восстанавливаться, восстанавливал структуру железы и продуцировал слюну. Мыши, которые ели d-лимонен и подвергались воздействию радиации, также вызывали больше слюны, чем мыши, которые не получали d-лимонен и подвергались воздействию радиации. Исследователи также узнали, что d-лимонен вряд ли будет стимулировать производство слюны настолько высоко, что мыши или люди будут пускать слюни - соединение не увеличивало производство слюны у мышей, которые не подвергались воздействию радиации. И они подтвердили, что d-лимонен не влияет на рост опухоли или препятствует уменьшающему опухоль эффекту излучения у мышей.
Дальнейший набор экспериментов отодвинул занавес на работу d-лимонен: это прекращало выражение сообщений, которые вызывали самоуничтожение ствола слюны и клеток-предшественников.
Подпитываясь этими положительными результатами, исследователи хотели знать, есть ли у комплекса какие-либо надежды помочь пациентам. Чтобы работать, он должен быть активным внутри слюнных желез. Чтобы выяснить, они начали исследование фазы-0, раннее клиническое исследование у небольшого числа пациентов, чтобы выяснить, будет ли d-лимонен, взятый внутрь в капсуле, распределяться на слюнную железу. Четверо участников, у которых была опухоль слюнной железы, удалили d-лимонен за две недели до операции. Когда ткань была изучена после ее удаления, исследователи обнаружили высокий уровень d-лимонен, показывая, что он может быть использован терапевтически для человека - он достигает ткани слюнной железы.
Затем команда планирует начать процесс клинических испытаний, который займет несколько лет и потребует многоинституционального сотрудничества, сказал Ле. «Если это сработает, то этот тип препарата будет безопасно использоваться для предотвращения сухости во рту у пациентов в долгосрочной перспективе и облегчит пациентам переносить лучевую терапию с улучшенным качеством жизни после лечения», - сказала она.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-05-compound-citrus-oil-mouth-neck.html
