Два гена обычно работают вместе, чтобы подавить развитие рака толстой кишки. Потеря этой комбинации способствует развитию опухоли и стимулирует образование метастазов.
Рак толстой кишки можно успешно лечить хирургической резекцией, если болезнь уже диагностирована после появления первичной опухоли. Однако когда болезнь прогрессирует дальше, метастатические опухоли, которые возникают, являются наиболее частыми причинами смерти у пациентов с этим типом рака. Таким образом, понимание молекулярных механизмов, которые приводят к метастазированию у таких пациентов, имеет решающее значение для усилий по повышению выживаемости.
Туморогенез в толстой кишке по существу является следствием потери функции конкретных генов-супрессоров опухолей. Эти гены кодируют факторы, которые служат тормозами для роста опухоли, контролируя скорость деления клеток и выживания в эпителии в этой области желудочно-кишечного тракта. Кроме того, p53 и miR-34a ингибируют миграцию и инвазию опухолевых клеток и тем самым предотвращают образование метастазов. Команда, возглавляемая профессором экспериментальной и молекулярной патологии в LMU Хейко Хермекинг, обнаружила, что в 50% случаев, когда развиваются метастазы, гены, кодирующие белок p53 и микроРНК miR-34a, инактивируются. Чтобы проследить последствия этой двойной инактивации, они инактивировали эти гены в мышиной модели рака толстой кишки и идентифицировали сигнальные пути, которые потенциально могли бы служить эффективными мишенями для лечения этой болезни. Их результаты опубликованы в журнале «Гастроэнтерология». Исследование показывает, что «комбинированная потеря обоих генов связана с увеличением частоты и размеров опухолей толстой кишки и увеличением их склонности к вторжению в окружающие ткани», - говорит Хейко Геркекинг.
Эти данные показывают, что два гена обычно функционируют как супрессоры опухолевого генеза толстой кишки. Действительно, Геркекинг и его коллеги показывают, что они действуют сообща, чтобы препятствовать активации сигнальных путей, которые способствуют выживанию и стимулируют инвазивность опухолевых клеток. Таким образом, микроРНК miR-34a ингибирует продуцирование белка IL-6R. IL-6R представляет собой рецептор клеточной поверхности, который активируется связыванием интерлейкина-6 цитокина (IL-6), который синтезируется и высвобождается клетками, расположенными вблизи опухоли (так называемая опухолевая строма). Взаимодействие между двумя белками активирует так называемый эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ).
EMT трансформирует эпителиальные клетки, которые обычно прилипают друг к другу с образованием плоских клеточных листов, в мобильные мезенхимальные клетки, которые являются первичными медиаторами образования метастазов. Кроме того, одновременная потеря р53 и miR-34a активирует продуцирование белка PAI1, что, в свою очередь, стимулирует рост первичных опухолей, а также их инвазию. В экспериментальной модели мышей LMU исследователи смогли показать, что терапевтическая инактивация сигнальных путей IL-6R / STAT3 и PAI1 ингибирует рост опухоли и образование метастазов в раках толстой кишки, которые потеряли функцию p53 и miR-34a. Результаты исследования показывают, что сигнальные пути IL-6R / STAT3 и PAI1 предлагают многообещающие цели для разработки новых лекарств для лечения рака толстой кишки у пациентов. Они планируют расследовать эту возможность дальше в предстоящих исследованиях.
Исследователи также проанализировали генетические и экспрессирующие профили 628 случаев рака толстой кишки, представленные в онлайн-базах данных, и подвергли образцы тканей, полученные от 61 пациента, к иммуногистохимическому исследованию.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-12-fatal-failures-tumorigenesis-colon.html
