Более 60 лет назад британский ученый Денис Парсон Беркитт со своими коллегами достиг значительных успехов в онкологической медицине. Они вылечили детей из Африки, страдающих от неизлечимой ранее формы лимфомы, при помощи высоких доз химиотерапевтического препарата циклофосфамида. Теперь ученые из института рака Дана-Фарбер показали, что традиционное понимание механизма действия этого препарата является неполным.
В новом исследовании, опубликованном в журнале «Cancer Discovery», они продемонстрировали, что высокие дозы циклофосфамида не только напрямую убивают раковые клетки, но и стимулируют атаку иммунной системы на клетки. Эти данные отвечают на давние вопросы о том, как циклофосфамид и другие алкилирующие агенты работают, а также позволяют разработать новый способ атаки иммунной системы на некоторые типы рака.
«Наши результаты показывают, что высокие дозы циклофосфамида и других алкилирующих агентов стирают грань между химиотерапией и иммунотерапией. Это помогает понять, как можно использовать ключевые клетки иммунной системы для улучшения существующих методов лечения» - сообщили ученые.
Циклофосфамид стал основой для лечения рака после того, как Беркитт использовал его для лечения детей с раком, который впоследствии был назван лимфомой Беркитта. До этого смертность пациентов с этим заболеванием составляла 100%. В настоящее время циклофосфамид и другие алкилирующие агенты используются в более низких дозах для лечения многих видов рака, включая рак молочной железы, яичников и злокачественные опухоли у детей.
Алкилирующие агенты работают за счет присоединения химических компонентов, алкильных групп, к ДНК раковых клеток, что приводит к разрывам в молекулах ДНК. Повреждения нарушают способность клеток дублировать свою ДНК и, в конечном итоге, делиться.
За прошедшие годы выяснилось, что эффективность лекарств вызвана не только повреждением ДНК. Исследователи обнаружили, что ,хотя высокие дозы гораздо эффективнее в случае с некоторыми типами рака, по сравнению с низкими, они наносят такое же количество повреждений ДНК. Это позволяет предположить, что при высоких дозах происходит что-то еще. Спорадические данные указывают на иммунную систему.
В новом исследовании ученые сфокусировались на воздействии высоких доз циклофосфамида на макрофаги - клетки, которые при правильных условиях питаются инфицированными или умирающими клетками. Исследователи показали, что в моделях мышей с имплантированными тканями лимфомы человека высокие дозы препарата повреждали опухолевые клетки, и этоприводило к сильной нагрузке на клетки лимфомы. Затем клетки, находясь в состоянии стресса, секретировали цитокины – вещества, которые используют макрофаги для поедания опухолевых клеток.
Ученые проанализировали тысячи макрофагов, чтобы определить, какие гены были активными в каждом из них. Они обнаружили, что одна подгруппа, экспрессирующая белки CD36 и FcgRIV, была особенно «голодна» при наличии раковых клеток лимфомы, находящихся в состоянии стресса.
Хотя высокие дозы циклофосфамида и других алкилирующих агентов могут быть слишком токсичными для пациентов с заболеваниями, отличающимися от лимфомы Беркитта, исследователи изучают агенты, имитирующие их способность стрессировать раковые клетки, но с более слабыми побочными эффектами.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/07/190701144521.htm
