Рак поджелудочной железы - это форма рака, связанная с самыми высокими уровнями смертности в мире. Генетические изменения, которые могли бы объяснить его агрессивность и ранние метастазы, пока не найдены. Команда Мюнхенского технического университета теперь показала, что эти характеристики могут быть объяснены специфическими генными амплификациями, которые происходят по различным эволюционным путям рака. Основываясь на этом открытии, они обосновали основные принципы, лежащие в основе биологии рака поджелудочной железы.
До сих пор ученым не удалось установить связь между свойствами рака поджелудочной железы, такими как его агрессивность и изменения, т. е. мутации, в геноме опухоли. Более того, рак поджелудочной железы развивает метастазы гораздо быстрее, чем другие типы рака. И здесь генетические причины неясны.
Команда во главе с профессором Роландом Радом и профессором Дитером Сауром из Университетской больницы TUM rechts der Isar и Германским онкологическим консорциумом сделала важный шаг на пути к раскрытию обеих тайн. С помощью различных моделей рака поджелудочной железы (на мышах) им удалось детально изучить молекулярные пути развития опухоли и лучше понять, как возникают различные характеристики заболевания. Исследование было опубликовано в журнале Nature.
Опухолевые клетки имеют множественные дефектные копии ракового гена.
Здоровые клетки человека обладают 2 копиями каждого гена. Для их экспериментов исследователи мутировали одну из 2 копий гена KRAS у мышей. Ген играет ключевую роль в клеточной пролиферации и активируется в 90% всех опухолей поджелудочной железы человека. Такие гены называются онкогенами. Команда, возглавляемая Роландом Радом, сделала удивительное открытие: мутантный ген часто дублировался даже на самых ранних стадиях рака поджелудочной железы. В тех случаях, когда опухоль не удвоила мутированную копию гена KRAS, исследователи обнаружили дублирование в других раковых генах.
«Клетка усиливает сигнал роста из-за наличия дополнительных копий генов. Эта модель увеличения дозы при развитии опухоли ранее не рассматривалась», - говорит Себастьян Мюллер, ведущий автор исследования. «Мы показали, что по мере увеличения количества копий мутанта KRAS агрессивность и способность к метастазированию опухоли возрастают».
Нарушение эндогенных защитных механизмов определяет эволюцию рака.
Здоровые клетки имеют свои собственные защитные механизмы для предотвращения накопления мутаций. Итак, как клетки могли бы развивать такое увеличение дозы без предупреждения?
«Это показывает важность моделей мыши, которые позволяют нам внимательно наблюдать и экспериментировать над чрезвычайно сложными процессами развития рака на молекулярном уровне: от здоровых клеток до предшественников рака до агрессивных опухолей и их распространения в другие органы», - сказал профессор Дитер Саур.
После того как мутация KRAS была вызвана исследователями, развились другие мутации в так называемых генах супрессоров опухолей. Здоровая клетка обладает целым рядом таких защитных генов, чтобы предотвратить развитие рака. Значительным выводом команды было то, что либо мутированный ген KRAS, либо другой ген рака амплифицирован, в зависимости от того, какой ген гена-супрессора поражен и в какой степени его функция нарушена.
Основные этапы развития объяснены.
Только после того, как встроенные защитные механизмы клетки были отключены и происходит усиление дозы, в конечном итоге образуется опухоль. Какой путь следует клетка, и какие гены участвуют, во многом определяют характеристики опухоли поджелудочной железы.
Впервые модель амплификации доз позволяет нам идентифицировать генетические закономерности, которые объясняют агрессивность и метастазы опухоли. «У нас есть признаки того, что открытие является основополагающим объяснением принципов развития опухолей и играет важную роль в других раковых заболеваниях. Мы изучаем, насколько эти новые знания в области биологии рака могут быть использованы для разработки новых стратегий лечения рака поджелудочнож железы», говорит профессор Роланд Рад, объясняя следующие исследовательские цели команды.
Источник: ScienceDaily