Комбинированное лечение двумя препаратами против рака - одним из новых иммуномодуляторов, фокусирует и активирует противоопухолевый иммунный ответ - значительно продлевает выживаемость на мышиных моделях злокачественной мезотелиомы.
В своем отчете, опубликованном в Cancer Immunology Research, команда из Центра вакцины и иммунотерапии (VIC) в Массачусетской общей больнице (MGH) описывает, как добавление AMD3100 (plerixafor) - ранее одобренное для стимуляции производства стволовых клеток до трансплантации костного мозга - к их исследуемому препарату ВИК-008 более чем удвоил время выживания животных. Среди механизмов, идентифицированных как лежащие в основе эффектов комбинированного лечения, было изменение популяции иммунодепрессантных Т-клеток на тип, который мог бы усилить противоопухолевый иммунный ответ.
«Мезотелиома, опухоль, вызванная воздействием асбеста, чрезвычайно тяжела для лечения, и пациенты обычно живут 12-18 месяцев после постановки диагноза», - говорит Марк Познанский, доктор медицинских наук, директор MGH-VIC и старший автор. «С момента появления иммунотерапии рака люди пытались применить иммунотерапевтические препараты к мезотелиоме с ограниченным успехом. Мы очень рады тому, что эта комбинация лекарств может быть намного более эффективной в продлении жизни пациентов».
Исследование является результатом сотрудничества Познанским и Джеффри Гельфандом, исследователем, который разработал VIC-008, названный Jantibody, как потенциальное лечение рака яичников. VIC-008 представляет собой слитый белок, объединяющий иммуноактивирующий белок от бактерий туберкулеза с небольшим фрагментом антитела, нацеленным на мезотелин, белок, экспрессируемый в нескольких типах опухолей, включая мезотелиому, рак поджелудочной железы и яичников. Хотя предыдущие исследования показали некоторую эффективность этой молекулы в мышиной модели рака яичников, это преимущество было ограничено иммуносупрессивной средой в опухолях, в частности наличием регуляторных Т-клеток (Tregs). Похоже, что нынешняя комбинация преодолевает это ограничение.
Ведущий ученый Хуабяо Чен, доктор философии, автор соответствующего доклада, изучал заявки на AMD3100, препарат, который блокирует сигнальный путь CXCR4 / CXCR12, который участвует в развитии рака, как мезотелиома и уклоняется от иммунной системы. Хотя исследования подтвердили способность AMD3100 ингибировать рост опухоли и метастазы, механизм ее воздействия на мезотелиому не определялся. Поскольку экспрессия CXCR4 и CXCR12 увеличивается по мере развития мезотелиомы, ученые VIC исследовали потенциал объединения AMD3100 с VIC-008 для лечения этих опухолей.
В то время как одноагентное лечение одним из препаратов имело ограниченные эффекты против мезотелиомы, лечение обоими препаратами значительно уменьшало размер опухоли и продлевало выживаемость животных.
Лечение VIC-008 увеличивало инфильтрацию лимфоцитов опухолей и как уровни, так и противоопухолевый ответ CD8 T-клеток, которые убивают поврежденные или инфицированные клетки.
AMD3100, отдельно или в сочетании с VIC-008, уменьшает экспрессию молекулы PD-1 иммунной контрольной точки на Т-клетках CD8, подразумевая, что путь CXCR4 / CXCR12 модулирует экспрессию PD-1.
AMD3100, отдельно или в комбинации, уменьшало количество инфильтрирующих опухоль клеток Treg и увеличивало долю CD8 T-клеток.
AMD3100 дополнительно уменьшает подавление иммунитета, изменяя характеристики Tregs по сравнению с вспомогательными Т-клетками, что усиливает противоопухолевые эффекты.
«Очевидная способность менять иммунодепрессантные Т-клетки в опухоли на типы Т-клеток, которые являются более активными и потенциально полезными против рака, была действительно захватывающей находкой, и мы продолжаем исследовать ее», - говорит Познанский, который является доцентом медицины в Гарвардской медицинской школе.
Чэнь добавляет: «Мы считаем, что мы можем найти подход, который объединяет Jantibody и AMD3100 для перегруппировки и перенаправления иммунных реакций для борьбы с раком».
Гельфанд, старший научный сотрудник и профессор, говорит: «AMD3100 уже является одобренным FDA лекарством, использование и применение которого распространится на различные виды рака. Jantibody фокусирует внимание на AMD3100 иммунный ответ на критические структуры опухолей, заметно усиливающий контроль над ними.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180402142458.htm
