Исследователи обнаружили, что мышьяк в сочетании с существующим лейкемическим препаратом работает вместе, чтобы нацелиться на главный регулятор рака. Команда, возглавляемая исследователями в Центре рака в Медицинском центре Бет-Исраэль Диаконесс (BIDMC), надеется, что открытие может привести к новым стратегиям лечения для различных типов рака. Их результаты были опубликованы сегодня в Интернете в Nature Communications.
Несмотря на свою репутацию как яд, мышьяк считается одним из самых старых лекарств в мире, который использовался на протяжении веков как лечение болезней, начиная от инфекции и заканчивая раком. Хотя мышьяк на определенных уровнях в общественной питьевой воде был окончательно связан с различными видами рака, удивительно, что его присутствие в других дозах было связано с необычно низкими показателями рака молочной железы.
Исследователи, в том числе Pier Paolo Pandolfi, MD, Ph.D., директор Ракового центра и Исследовательского института рака в BIDMC, также продемонстрировали, что триоксид мышьяка (ATO) - оксид мышьяка, который был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 1995 году. Когда он использовался в сочетании с другим лекарственным средством, называемым all-trans retinoic acid (ATRA), был эффективен против острой промиелоцитарной лейкемии (APL), открытие, которое превратило лечение этого заболевания из высоко фатального в его высокую излечимость. Тем не менее, не совсем ясно, какие клеточные мишени (ы) эти препараты действуют, как они взаимодействуют друг с другом, или могут ли они быть эффективными против других видов рака.
Теперь, во главе с Кун Пин Лу, доктор медицины, доктор философии и Сяо Чжэнь Чжоу, доктор медицинских наук, исследователи из Исследовательского института рака в BIDMC, обнаружили ранее непризнанный механизм, с помощью которого триоксид мышьяка и все транс-ретиноевая кислота работают вместе для борьбы с раком. Они обнаружили, что оба препарата сотрудничают, чтобы уничтожить Pin1, уникальный фермент, который исследователи обнаружили более 20 лет назад.
Вместе, когда они давались в клинически безопасных дозах, препараты эффективно тормозили многочисленные пути развития рака и устраняли раковые стволовые клетки в моделях клеток и животных, а также модели опухолей, вызванные у пациентов с тройным отрицательным раком молочной железы, которые имеют худший прогноз всех подтипы рака груди.
«Наше открытие настоятельно предлагает новую возможность добавления триоксида мышьяка к существующим методам лечения тройного отрицательного рака молочной железы и многих других типов рака, особенно когда раковые заболевания у пациентов считаются Pin1-положительными», - сказал Чжоу. «Это может значительно улучшить результаты лечения рака».
Известный как ведущий регулятор противораковых сигнальных сетей, Pin1 активирует более 40 белков, стимулирующих рак, и инактивирует более 20 белков, подавляющих опухоль. Было обнаружено, что он чрезмерно активирован при большинстве видов рака человека и особенно активен в раковых стволовых клетках - субпопуляции раковых клеток, которые, как полагают, способствуют инициированию опухолей, прогрессированию и метастазированию, но не эффективно нацелены на текущую терапию.
В своем исследовании Чжоу, Лу и их коллеги обнаружили, что триоксид мышьяка борется с раком за счет связывания, ингибирования и разложения Pin1. All-trans-ретиноевая кислота также связывает и разрушает фермент Pin1, но, кроме того, увеличивает поглощение клеток трехокиси мышьяка, увеличивая экспрессию белка клеточной мембраны, который перекачивает ATO в клетки. Мыши, у которых отсутствует экспрессия Pin1, обладают высокой устойчивостью к развитию рака, даже когда их клетки чрезмерно экспрессируют онкогены или не обладают экспрессией опухолевых супрессоров. Примечательно, что эти животные не обнаруживают очевидных дефектов в течение более половины срока службы, предполагая, что нацеливание на этот главный переключатель фермента может быть безопасным.
Выводы особенно перспективны при рассмотрении широкомасштабных эффектов Pin1. Агрессивные опухоли часто резистентны к целенаправленным методам лечения, направленным на блокирование отдельных путей, но нацеливание на Pin1 не только коротко замыкает многочисленные сигналы, способствующие развитию рака, но также устраняет раковые стволовые клетки, два основных источника противораковой лекарственной устойчивости. Однако эффективные ингибиторы Pin1 еще не разработаны.
«Отрадно видеть эту комбинацию полностью-транс-ретиноевой кислоты и триоксида мышьяка, которую моя лаборатория обнаружила, что он действует при лечении острого промиелоцитарного лейкоза, перевести на возможные подходы к лечению других видов рака», - сказал Пандольфи. «Действительно, интересно предположить, что эта комбинация может даже оказаться целебной в других типах опухолей, которые еще предстоит обнаружить».
Несмотря на то, что противоопухолевые эффекты триоксида мышьяка сильно усиливаются путем совместной обработки все-транс-ретиноевой кислоты. Она имеет очень короткий промежуток времени. «Мы и другие подтвердили способность all-trans ретиноевой кислоты ингибировать функцию Pin1 при раке молочной железы, раке печени и острой миелоидной лейкемии, а также при волчанке и астме, однако клиническое применение полностью транс-ретиноевой кислоты, особенно в твердых опухолях, были сильно ограничены его очень коротким периодом полураспада 45 минут у людей», - сказал Лу.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-08-arsenic-combination-drug-combat-cancer.html
