Жидкая биопсия циркулирующей опухолевой ДНК (ктДНК) является эффективным способом мониторинга устойчивости к трастузумабу (Герцептин, Genentech) и выявления механизмов резистентности при метастатическом рецепторе 2 (HER2) рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2), согласно исследованию.
«До 23% случаев рака желудка являются HER2 +, но частота ответа этих опухолей на трастузумаб ограничена, и любая резистентность к препарату быстро проявляется во время лечения» - Де-Шен Ван, доктор медицинских наук, отделение медицинской онкологии, Сунь Ят - Университетский онкологический центр Сен, Гуанчжоу, Китай.
«В настоящее время основной механизм устойчивости к трастузумабу остается неясным, и срочно необходимы стратегии по преодолению устойчивости», - сказал Ван.
«Мы обнаружили, что профилирование ктДНК на основе жидкой биопсии может предсказать сокращение и прогрессирование опухоли, а основной механизм врожденной резистентности и приобретенной резистентности к герцептину может отличаться из-за различий в наблюдаемых количествах копий HER2», - добавил Ван.
Исследование было опубликовано онлайн в журнале Gut.
Исследователи оценили соответствие между молекулярными изменениями в биопсиях солидных опухолей и жидких (плазменных) биопсий путем секвенирования панели из 416 генов, связанных с раком, из 78 пациентов с раком желудка (46 HER2 + и 32 HER2–). Они также выполнили продольный анализ 97 серийных образцов плазмы, собранных у 24 пациентов с HER2 +, чтобы отследить устойчивость во время лечения трастузумабом и проверить идентифицированные гены устойчивости.
Молекулярные изменения, обнаруженные в плазме, обеспечили «хорошее представление о состоянии опухолевой ткани, особенно на поздних стадиях», сообщают авторы в своей статье.
Они отмечают, что изменения количества соматических копий HER2 (SCNA) согласуются с данными флуоресцентной гибридизации in situ, и обнаруженное изменение количества копий HER2 было лучше, чем уровень карциноэмбрионального антигена в плазме крови, при прогнозировании сокращения и прогрессирования опухоли, отмечают они.
У большинства пациентов с врожденной резистентностью к трастузумабу была обнаружена высокая концентрация SCA HER2 во время прогрессии по сравнению с исходным уровнем, тогда как у пациентов с приобретенной резистентностью SCNA снижалась.
По словам Вана, мутации PIK3CA / R1 / C3 или ERBB2 / 4 "в значительной степени способствовали устойчивости" и приводили к ухудшению выживаемости без прогрессирования, тогда как мутация ERBB4 S774G увеличивала чувствительность к трастузумабу.
Исследователи также определили и подтвердили NF1 как ген, связанный с резистентностью, и нашли доказательства того, что комбинация ингибитора HER2 лапатиниба (Tykerb, GlaxoSmithKline) и ингибитора MEK / ERK селеметиниба (AstraZeneca) может преодолеть устойчивость к трастузумабу.
«Мы предполагаем, что профилирование ктДНК может предоставить полезную информацию для мониторинга возникновения, анализа потенциальных молекулярных механизмов и предоставления помощи в разработке терапии устойчивости к герцептину», - сказал Ван в интервью Medscape Medical News.
Однако методика и данное исследование имеют ряд ограничений, отмечают авторы. Хотя панель из 416 генов покрывала большинство генов, связанных с солидной опухолью, у пациентов могла развиться мутация в гене, не охватываемом панелью. Также возможно, что функция белка, кодируемого определенным геном, регулировалась на транскрипционном, трансляционном или даже посттрансляционном уровне и, следовательно, не определялась секвенированием ДНК, объясняют они.
«Более высокая глубина охвата секвенирования может в некоторой степени улучшить чувствительность обнаружения профилирования ктДНК, но не решит полностью проблему из-за ограниченного количества исходных молекул опухолевой ДНК, присутствующих в образце кфДНК», - предполагают авторы.
Источник: https://www.medscape.com/viewarticle/907018
