Исследования, проведенные в Медицинской школе Университета Питтсбурга на животных моделях и тканях пациентов, позволили выявить новый молекулярный путь в печени, который позволяет предположить, что широко используемый препарат против отторжения может быть перенаправлен для лечения некоторых видов рака печени.
«Мы обнаружили, что рак печени со специфической мутацией в гене β-катенина, возможно, более восприимчив к рапамицину, широко используемому препарату против отторжения при трансплантации», - сказал Сатдаршан Монга, доктор медицинских наук, профессор патологии и основатель, директор Питтсбургского исследовательского центра печени при Медицинской школе Питта и старший автор исследования, опубликованного в разделе «Метаболизм клеток». «Мы считаем, что это дает нам новый метод точной медицины для разработки методов лечения рака печени, которые часто очень устойчивы к лечению».
Текущее исследование началось, когда Монга и его команда сделали случайное наблюдение, что кольцо клеток, окружающих центральную вену, кровеносный сосуд, найденный в печени, показало высокий уровень белка, названного mTOR. Активный белок mTOR, датчик питания и энергии, центральный для клеточного метаболизма, был обнаружен в тех же клетках, где, как было известно, активен β-катенин.
Приблизительно от 20 до 35 процентов случаев рака печени имеют мутацию β-катенина, но мало известно, как и почему эти мутации могут способствовать росту раковых клеток. Итак, когда Монга обнаружил одинаково высокие уровни активного mTOR в мутировавшем β-catenin раке печени, он задался вопросом, могут ли два белка быть функционально связаны.
Чтобы проследить источник активации mTOR, ученые создали мышиную модель рака печени, в которой они генетически мутировали β-катенин, наряду с другим геном, называемым Met, особенно в клетках печени. У этих мышей развился рак печени, генетически очень похожий на рак, наблюдаемый у людей.
Начиная с повышенной активации mTOR, они следовали за молекулярными хлебными крошками у этих мышей, чтобы показать, что β-катенин активировал mTOR через промежуточный фермент, называемый глютаминсинтазой (GS). Этот молекулярный путь был связан с потреблением энергии, поскольку быстрорастущие раковые клетки, которые потребляют больше энергии, чем нормальные клетки, показали более высокую активность GS и mTOR.
«Мне нравится говорить, что эти опухоли являются зависимыми от mTOR», - сказала Монга, который также является исследователем в Институте регенеративной медицины МакГоуэна и онкологическом центре UPMC Hillman. «Активация mTOR поднимает вырабатывает белки в этих клетках, давая им ресурсы для деления и роста».
Когда генетически модифицированных мышей кормили рапамицином - иммунодепрессантом, который ингибирует mTOR, - опухоли уменьшались в размерах, и когда они добавляли другое лекарство, которое ингибировало Met, опухоли были почти полностью были убиты, показывая, что mTOR играл важную роль, помогая этим опухолям расти.
Ученые отмечают, что предыдущее клиническое исследование у пациентов с раком печени не выявило существенной пользы для рапамицина, но новые результаты показывают, что, возможно, если бы оно было ограничено пациентами с мутациями β-катенина и опухолями, зависимыми от mTOR, лечение были более успешными.
«Современные методы лечения рака печени увеличивают вероятность выживания только на 3 или 4 месяца, поэтому применение точного лекарственного подхода для определения подходящего пациента может позволить нам повторно использовать существующие лекарства для повышения эффективности лечения», - сказала Монга.
Помимо лечения рака печени, исследование также указывает на способы, которыми мы могли бы снизить риск рецидива рака у некоторых пациентов, перенесших пересадку печени.
«Хотя пациентам с трансплантацией назначают либо рапамицин, либо другой иммунодепрессант, те, у кого опухоли, мутантные по β-катенину, и mTOR-зависимые могут выиграть от использования рапамицина в качестве предпочтительного препарата против отторжения. Мы надеемся в ближайшем будущем провести клинические испытания для тестирования рапамицина как при лечении рака печени, так и для предотвращения его рецидива у пациентов, получающих трансплантацию печени», - сказал Монга.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/01/190131113904.htm
