Ученые из Вистаровского института раскрыли механизм резистентности к ингибиторам EZH2 при раке яичников с мутациями в гене ARID1A. Исследование, опубликованное в «Nature Communications», предполагает, что ингибирование регулятора клеточной смерти BCL2 можно использовать для предотвращения развития резистентности к противоопухолевым препаратам.
Мутации в гене ARID1A встречаются при светлоклеточном раке яичников. Они являются известным генетическим драйвером данного типа опухоли. Предыдущие исследования Вистаровского институа показали, что RID1A-мутантный рак яичников чувствителен к ингибированию EZH2, фермента, который способствует уплотнению ДНК, предполагая использования ингибиторов, тестируемых в клинических испытаниях на пациентах с лимфомой, для потенциальной таргетной терапии светлоклеточной карциномы яичников.
«Приобретенная резистентность к таргетной терапии рака является серьезной проблемой для пациентов. Существует настоятельная потребность определить молекулярные механизмы, лежащие в основе резистентности, чтобы мы смогли разработать новые стратегии обхода лекарственной устойчивости. В новом исследовании мы раскрыли механизм резистентности к ингибированию EZH2 в контексте ARID1A-мутантных типов рака» - сообщили ученые.
Исследователи обнаружили молекулярный «переключатель», характерный для белкового комплекса SWI/SNF , компонентом которого является ARID1A, в раковых клетках яичника, устойчивых к фармакологическому ингибированию EZH2. Поскольку комплекс SWI/SNF ремоделирует хроматин и и модулирует генную транскрипцию, «переключатель» вызывает сдвиг в экспрессии подмножества генов и активации факторов, способствующих выживанию опухолевых клеток.
Два белка, SMARCA2 и SMARCA4, вовлеченные в «переключатель», выполняют схожие функции в комплексе, но они работают неодновременно, подобно рабочим в разные смены. Ученые обнаружили, что, хотя SMARCA4 обычно активен в клетках рака яичников, SMARCA2 выполняет работу в резистентных к EZH2 клетках. Следовательно, несколько генов, которые обычно подавляются SMARCA4, экспрессируются на более высоком уровне и вызывают выживаемость клеток путем ингибирования запрограммированной гибели клеток. Наиболее релевантным из этих генов является BCL2.
Основываясь на полученных результатах, ученые смогли уничтожить раковые клетки яичника , устойчивые к ингибированию EZH2 в лабораторных условиях, при помощи ингибиторов BCL2, а также вызвать уменьшение размера опухолей посредством инъекций в резистентные клетки мышей. Это привело к значительному повышению выживаемости грызунов.
«Мы идентифицировали потенциальную терапевтическую стратегию, с помощью которой можно свести на нет резистентность к ингибированию EZH2 при светлоклеточном раке яичников. Наше исследование также показало, что ингибирование BCL2 в комбинации с ингибированием EZH2 может помочь предотвратить возникновение резистентности» - сообщили ученые.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-10-mechanism-resistance-therapy-ovarian-cancer.html
